Dược sĩ Nguyên ĐanĐã duyệt nội dung
Dược sĩ Nguyên Đan
Đã duyệt nội dung
Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Reminyl 8mg
Hoạt chất: 10,25 mg (hoặc 20,51 mg) galantamin hydrobromid tương đương lần lượt với 8 mg galantamin.
Tá dược: Diethyl phthalat, ethylcellulose, gelatin, hypromellose, macrogol 400 (polyethylen glycol), tinh bột ngô, sucrose, titan dioxyd (E171).
Tá dược: Diethyl phthalat, ethylcellulose, gelatin, hypromellose, macrogol 400 (polyethylen glycol), tinh bột ngô, sucrose, titan dioxyd (E171).
2. Công dụng của Reminyl 8mg
REMINYL được chỉ định điều trị sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer mức độ nhẹ đến vừa.
3. Liều lượng và cách dùng của Reminyl 8mg
Liều dùng-Người lớn
Đảm bảo uống đầy đủ nước trong quá trình điều trị.
Liều khởi đầu
Liều khởi đầu khuyên dùng của viên nén REMINYL là 8 mg/ngày trong 4 tuần.
Chuyển từ dạng bào chế giải phóng tức thì sang viên nang giải phóng kéo dài
Bệnh nhân đang điều trị bằng REMINYL dạng giải phóng tức thì (viên nén hoặc dung dịch uống) có thể chuyển qua viên nang REMINYL giải phóng kéo dài bằng cách uống liều cuối cùng của viên nén giải phóng tức thì hoặc dung dịch uống vào buổi tối và bắt đầu uống viên nang REMINYL giải phóng kéo dài 1 lần/ngày vào sáng hôm sau. Khi chuyển từ REMINYL dạng giải phóng tức thì 2 lần/ngày sang dạng viên nang REMINYL giải phóng kéo dài 1 lần/ngày thì vẫn giữ nguyên tổng liều hàng ngày.
Liều duy trì
Liều duy trì khởi đầu là 16 mg/ngày x 1 lần/ngày và bệnh nhân nên được duy trì với liều 16 mg/ngày trong ít nhất 4 tuần.
Gia tăng đến liều duy trì tối đa 24 mg/ngày cần phải được cân nhắc sau khi đã có những đánh giá đúng đắn về lợi ích lâm sàng và khả năng dung nạp.
REMINYL được dùng đường uống.
Nên uống viên nang giải phóng kéo dài REMINYL ngày 1 lần vào buổi sáng, tốt nhất là trong bữa ăn.
Đảm bảo uống đầy đủ nước trong quá trình điều trị.
Liều khởi đầu
Liều khởi đầu khuyên dùng của viên nén REMINYL là 8 mg/ngày trong 4 tuần.
Chuyển từ dạng bào chế giải phóng tức thì sang viên nang giải phóng kéo dài
Bệnh nhân đang điều trị bằng REMINYL dạng giải phóng tức thì (viên nén hoặc dung dịch uống) có thể chuyển qua viên nang REMINYL giải phóng kéo dài bằng cách uống liều cuối cùng của viên nén giải phóng tức thì hoặc dung dịch uống vào buổi tối và bắt đầu uống viên nang REMINYL giải phóng kéo dài 1 lần/ngày vào sáng hôm sau. Khi chuyển từ REMINYL dạng giải phóng tức thì 2 lần/ngày sang dạng viên nang REMINYL giải phóng kéo dài 1 lần/ngày thì vẫn giữ nguyên tổng liều hàng ngày.
Liều duy trì
Liều duy trì khởi đầu là 16 mg/ngày x 1 lần/ngày và bệnh nhân nên được duy trì với liều 16 mg/ngày trong ít nhất 4 tuần.
Gia tăng đến liều duy trì tối đa 24 mg/ngày cần phải được cân nhắc sau khi đã có những đánh giá đúng đắn về lợi ích lâm sàng và khả năng dung nạp.
REMINYL được dùng đường uống.
Nên uống viên nang giải phóng kéo dài REMINYL ngày 1 lần vào buổi sáng, tốt nhất là trong bữa ăn.
4. Chống chỉ định khi dùng Reminyl 8mg
Không được sử dụng REMINYL cho những bệnh nhân đã được biết quá mẫn với galantamin hydrobromid hoặc bất cứ tá dược nào của thuốc.
Vì chưa có dữ liệu về sử dụng galantamin trên bệnh nhân suy gan nặng (điểm Child -Pugh > 9) và trên bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 9 mL/ phút, nên chống chỉ định dùng galantamin cho các nhóm đối tượng này. Chống chỉ định dùng galantamin cho các bệnh nhân có rối loạn đáng kể cả hai chức năng gan và thận.
Vì chưa có dữ liệu về sử dụng galantamin trên bệnh nhân suy gan nặng (điểm Child -Pugh > 9) và trên bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 9 mL/ phút, nên chống chỉ định dùng galantamin cho các nhóm đối tượng này. Chống chỉ định dùng galantamin cho các bệnh nhân có rối loạn đáng kể cả hai chức năng gan và thận.
5. Thận trọng khi dùng Reminyl 8mg
Thể sa sút trí tuệ khác với sa sút trí tuệ của bệnh Alzheimer
REMINYL được chỉ định điều trị sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer mức độ nhẹ đến vừa. Lợi ích của REMINYL ở bệnh nhân sa sút trí tuệ các thể khác hoặc các thể của suy giảm trí nhớ khác chưa được chứng minh.
Các phản ứng nghiêm trọng trên da
Các phản ứng nghiêm trọng trên da (hội chứng Stevens-Johnson và bệnh ngoại ban mụn mủ cấp tính) đã được báo cáo trên những bệnh nhân sử dụng REMINYL (xem Tác dụng không mong muốn). Bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu của các phản ứng nghiêm trọng trên da và ngừng sử dụng REMINYL khi xuất hiện dấu hiệu phát ban đầu tiên trên da.
Theo dõi cân nặng
Bệnh nhân Alzheimer bị sụt cân. Việc điều tri bằng những thuốc ức chế cholinesterase, bao gồm cả galantamin, đều có liên quan đến tình trạng sụt cân ở những bệnh nhân này. Cần phải theo dõi thể trọng bệnh nhân trong quá trình điều trị.
Những trường hợp cần thận trọng
Cũng như nhưng thuốc kích thích hệ cholinergic khác, REMINYL cần thận trọng khi sử dụng trong những trường hợp sau:
Bệnh lý tim mạch: Do tác dụng dược lý, các thuốc kích thích hệ cholinergic có thể có những tác động của tăng trương lực thần kinh đối giao cảm lên nhịp tim, bao gồm nhịp tim chậm và tất cả các loại block nút nhĩ thất (xem Tác dụng không mong muốn). Điều này có thể đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân bị “hội chứng suy nút xoang” hoặc có các dạng rối loạn dẫn truyền trên thất khác hoặc ờ những người đang đồng thời sử dụng thuốc làm giảm nhịp tim đáng kể như digoxin và các thuốc ức chế thụ thể beta. Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng REMINYL đã có liên quan đến ngất và hiếm khi có liên quan với tình trạng nhịp tim rất chậm.
Bệnh lý tiêu hóa: Đối với những bệnh nhân có nguy cơ khởi phát loét đường tiêu hoa, ví dụ như những bệnh nhân có tiền sử bị loét hoặc các yếu tố thuận lợi để gây loét, bao gồm những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS), cần phải theo dõi các triệu chứng. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy REMINYL không làm tăng tần suất loét và xuất huyết tiêu hóa so với giả dược. Không nên sử dụng REMINYL cho những bệnh nhân có bệnh lý gây tắc nghẽn đường tiêu hóa hoặc những bệnh nhân đang hồi phục sau phẫu thuật đường tiêu hóa.
Bệnh lý thần kinh: Các cơn co giật đã được báo cáo khi sử dụng REMINYL (xem Tác dụng không mong muốn - Dữ liệu hậu mãi). Động kinh cũng có thể là một biểu hiện của bệnh Alzheimer.
Bệnh lý phổi: Do những tác động kích thích hệ cholinergic, các thuốc nhóm này cần được kê toa thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử hen phế quản nặng hoặc bệnh phổi tắc nghẽn. .
Tiết niệu-sinh dục: Không nên sử dụng REMINYL cho những bệnh nhân bị tắc nghẽn đường tiết niệu hoặc đang hồi phục sau phẫu thuật bàng quang.
Tính an toàn trên bệnh nhân bị suy giảm nhận thức mức độ nhẹ (MCI)
REMINYL không được chỉ định cho những đối tượng bị suy giảm nhận thức mức độ nhẹ (MCI), tức là những người đã được chứng minh là sự suy giảm trí nhớ nặng hơn, không phù hợp so với tuổi và kiến thức của họ, nhưng không thỏa mãn các tiêu chí của bệnh Alzheimer
Hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong hai năm trên những bệnh nhân MCI không thỏa mãn các kết quả hiệu quả kép ban đầu. Mặc dù tỷ lệ tử vong ở hai nghiên cứu thấp, ghi nhận ban đầu pho thấy có nhiều trường hợp tử vong ở các đối tượng ngẫu nhiên dùng galantamin hơn so với giả dược, nhưng tỷ lệ các biến cố bất lợi nghiêm trọng là giống nhau giữa hai nhóm điều trị. Tử vong do các nguyên nhân khác nhau nằm trong dự đoán ở nhóm bệnh nhân cao tuổi. Khi đưa thêm vào dữ liệu thu được từ một nhóm nhiều bệnh nhân hơn bao gồm cả những người đã ngừng điều trị trước khi kết thúc thời gian mù đôi, không thấy bằng chứng về việc tăng nguy cơ tử vong ở những đối tượng được điều trị với REMINYL trong thời gian này. Các đối tượng ở nhóm giả dược ngừng việc điều trị trước khi tử vong nhiều hơn ở nhóm galantamin, có thể là nguyên nhân dẫn đến sự khác biệt về tỷ lệ tử vong của các ghi nhận ban đầu
Các kết quả của nghiên cứu MCI rất khác biệt trên các đối tượng quan sát trong các nghiên cứu của bệnh Alzheimer. Trong các nghiên cứu tổng hợp về bệnh Alzheimer (n=4614), tỷ lệ tử vong ở nhóm giả dược cao hơn ở nhóm REMINYL.
REMINYL được chỉ định điều trị sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer mức độ nhẹ đến vừa. Lợi ích của REMINYL ở bệnh nhân sa sút trí tuệ các thể khác hoặc các thể của suy giảm trí nhớ khác chưa được chứng minh.
Các phản ứng nghiêm trọng trên da
Các phản ứng nghiêm trọng trên da (hội chứng Stevens-Johnson và bệnh ngoại ban mụn mủ cấp tính) đã được báo cáo trên những bệnh nhân sử dụng REMINYL (xem Tác dụng không mong muốn). Bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu của các phản ứng nghiêm trọng trên da và ngừng sử dụng REMINYL khi xuất hiện dấu hiệu phát ban đầu tiên trên da.
Theo dõi cân nặng
Bệnh nhân Alzheimer bị sụt cân. Việc điều tri bằng những thuốc ức chế cholinesterase, bao gồm cả galantamin, đều có liên quan đến tình trạng sụt cân ở những bệnh nhân này. Cần phải theo dõi thể trọng bệnh nhân trong quá trình điều trị.
Những trường hợp cần thận trọng
Cũng như nhưng thuốc kích thích hệ cholinergic khác, REMINYL cần thận trọng khi sử dụng trong những trường hợp sau:
Bệnh lý tim mạch: Do tác dụng dược lý, các thuốc kích thích hệ cholinergic có thể có những tác động của tăng trương lực thần kinh đối giao cảm lên nhịp tim, bao gồm nhịp tim chậm và tất cả các loại block nút nhĩ thất (xem Tác dụng không mong muốn). Điều này có thể đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân bị “hội chứng suy nút xoang” hoặc có các dạng rối loạn dẫn truyền trên thất khác hoặc ờ những người đang đồng thời sử dụng thuốc làm giảm nhịp tim đáng kể như digoxin và các thuốc ức chế thụ thể beta. Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng REMINYL đã có liên quan đến ngất và hiếm khi có liên quan với tình trạng nhịp tim rất chậm.
Bệnh lý tiêu hóa: Đối với những bệnh nhân có nguy cơ khởi phát loét đường tiêu hoa, ví dụ như những bệnh nhân có tiền sử bị loét hoặc các yếu tố thuận lợi để gây loét, bao gồm những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS), cần phải theo dõi các triệu chứng. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy REMINYL không làm tăng tần suất loét và xuất huyết tiêu hóa so với giả dược. Không nên sử dụng REMINYL cho những bệnh nhân có bệnh lý gây tắc nghẽn đường tiêu hóa hoặc những bệnh nhân đang hồi phục sau phẫu thuật đường tiêu hóa.
Bệnh lý thần kinh: Các cơn co giật đã được báo cáo khi sử dụng REMINYL (xem Tác dụng không mong muốn - Dữ liệu hậu mãi). Động kinh cũng có thể là một biểu hiện của bệnh Alzheimer.
Bệnh lý phổi: Do những tác động kích thích hệ cholinergic, các thuốc nhóm này cần được kê toa thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử hen phế quản nặng hoặc bệnh phổi tắc nghẽn. .
Tiết niệu-sinh dục: Không nên sử dụng REMINYL cho những bệnh nhân bị tắc nghẽn đường tiết niệu hoặc đang hồi phục sau phẫu thuật bàng quang.
Tính an toàn trên bệnh nhân bị suy giảm nhận thức mức độ nhẹ (MCI)
REMINYL không được chỉ định cho những đối tượng bị suy giảm nhận thức mức độ nhẹ (MCI), tức là những người đã được chứng minh là sự suy giảm trí nhớ nặng hơn, không phù hợp so với tuổi và kiến thức của họ, nhưng không thỏa mãn các tiêu chí của bệnh Alzheimer
Hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong hai năm trên những bệnh nhân MCI không thỏa mãn các kết quả hiệu quả kép ban đầu. Mặc dù tỷ lệ tử vong ở hai nghiên cứu thấp, ghi nhận ban đầu pho thấy có nhiều trường hợp tử vong ở các đối tượng ngẫu nhiên dùng galantamin hơn so với giả dược, nhưng tỷ lệ các biến cố bất lợi nghiêm trọng là giống nhau giữa hai nhóm điều trị. Tử vong do các nguyên nhân khác nhau nằm trong dự đoán ở nhóm bệnh nhân cao tuổi. Khi đưa thêm vào dữ liệu thu được từ một nhóm nhiều bệnh nhân hơn bao gồm cả những người đã ngừng điều trị trước khi kết thúc thời gian mù đôi, không thấy bằng chứng về việc tăng nguy cơ tử vong ở những đối tượng được điều trị với REMINYL trong thời gian này. Các đối tượng ở nhóm giả dược ngừng việc điều trị trước khi tử vong nhiều hơn ở nhóm galantamin, có thể là nguyên nhân dẫn đến sự khác biệt về tỷ lệ tử vong của các ghi nhận ban đầu
Các kết quả của nghiên cứu MCI rất khác biệt trên các đối tượng quan sát trong các nghiên cứu của bệnh Alzheimer. Trong các nghiên cứu tổng hợp về bệnh Alzheimer (n=4614), tỷ lệ tử vong ở nhóm giả dược cao hơn ở nhóm REMINYL.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Phụ nữ có thai
Những nghiên cứu về sinh sản được tiến hành ở chuột cống mang thai với liều lên đến 16 mg/kg (hoặc gấp khoảng 25 lần liều điều trị ở người) và ở thỏ mang thai với liều lên đến 40 mg/kg (hoặc gấp khoảng 63 lần liều điều trị ở người) đã không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về tiềm năng gây quái thai. Có ghi nhận sự gia tăng không đáng kể về tần suất gây bất thường ở các xương nhỏ với liều 16 mg/kg ở chuột cống.
Chưa có nghiên cứu sử dụng REMINYL ở phụ nữ mang thai. Chỉ sử dụng REMINYL trong thai kỳ khi hiệu quả vượt trội nguy cơ tiềm tàng đối với thai.
Phụ nữ cho con bú
Chưa rõ liệu REMINYL có bài tiết qua sữa mẹ hay không và chưa có nghiên cứu nào ở phụ nữ đang cho con bú. Vì vậy, những phụ nữ đang uống REMINYL không nên cho con bú.
Những nghiên cứu về sinh sản được tiến hành ở chuột cống mang thai với liều lên đến 16 mg/kg (hoặc gấp khoảng 25 lần liều điều trị ở người) và ở thỏ mang thai với liều lên đến 40 mg/kg (hoặc gấp khoảng 63 lần liều điều trị ở người) đã không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về tiềm năng gây quái thai. Có ghi nhận sự gia tăng không đáng kể về tần suất gây bất thường ở các xương nhỏ với liều 16 mg/kg ở chuột cống.
Chưa có nghiên cứu sử dụng REMINYL ở phụ nữ mang thai. Chỉ sử dụng REMINYL trong thai kỳ khi hiệu quả vượt trội nguy cơ tiềm tàng đối với thai.
Phụ nữ cho con bú
Chưa rõ liệu REMINYL có bài tiết qua sữa mẹ hay không và chưa có nghiên cứu nào ở phụ nữ đang cho con bú. Vì vậy, những phụ nữ đang uống REMINYL không nên cho con bú.
7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Bệnh Alzheimer có thể gây giảm dần khả năng lái xe và vận hành máy móc. Hơn nữa, giống như các thuốc kích thích hệ cholinergic khác, REMINYL có thể gây ra các phản ứng bất lợi (như choáng váng và ngủ gà), điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc, đặc biệt trong tuần điều trị đầu tiên (xem Tác dụng không mong muốn).
8. Tương tác với các thuốc khác
Galantamin chuyển hóa qua nhiều con đường và được thải trừ qua thận. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, nhận thấy 2 enzym chủ yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa của galantamin là CYP2D6 và CYP3A4. Sự hấp thu của galantamin không bị giảm khi sự bài tiết acid dịch vị bị ức chế.
Các thuốc khác ảnh hưởng lên chuyển hóa của galantamin
Những thuốc ức chế mạnh CYP2D6 và CYP3A4 có thể làm gia tăng AUC của galantamin. Các nghiên cứu về dược động học đa liều cho thấy khi uống cùng với ketoconazol và paroxetin thì AUC của galantamin gia tăng theo thứ tự là 30% và 40%. Còn khi uống cùng với Erythromycin, một loại thuốc ức chế CYP3A4 khác, thì AUC của galantamin chỉ tăng khoảng 10%. Phân tích dược động học (PK) trên nhóm bệnh nhân Alzheimer cho thấy độ thanh thải của galantamin giảm khoảng 25-33% khi uống cùng với amitriptylin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin và quinidin, được biết là những thuốc ức chế CYP2D6.
Vì vậy, trong giai đoạn khởi đầu điều trị với các thuốc ức chế mạnh CYP2D6 hoặc CYP3A4, bệnh nhân có thể tăng tần suất các tác dụng phụ kiểu cholinergic, chủ yếu là buồn nôn và nôn. Trong những trường hợp như vậy, cần dựa vào khả nảng dung nạp mà xem xét đến việc giảm liều duy trì của galantamin. (Xem Liều dùng và cách dùng- Đối tượng đặc biệt).
Memantin, một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartat (NMDA), ở liều 10 mg/ngày trong 2 ngày, tiếp theo sau đó là liều 10 mg x 2 lần/ngày trong 12 ngày không thấy có tác động trên dược động học của galantamin 16 mg/ngày ở trạng thái ổn định.
Ảnh hưởng của galantamin lên chuyển hóa của các thuốc khác
Liều điều trị của galantamin (12 mg x 2 lần/ngày) không ảnh hưởng lên dược động học của digoxin và warfarin. Galantamin không ảnh hưởng đến tác dụng kéo dài thời gian prothrombin của warfarin. Các nghiên cứu in vitro cho thấy tiềm năng gây ức chế của galantamin đối với các dạng chủ yếu của cytochrom P450 ở người là rất thấp.
Các tương tác dược lực học
Do cơ chế tác dụng, không nên sử dụng đồng thời galantamin với các thuốc kích thích hệ cholinergic khác. Galantamin đối kháng với tác dụng của các thuốc kháng cholinergic. Thông thường ở các thuốc kích thích hệ cholinergic, tương tác dược lực học có thể xảy ra với các thuốc làm giảm đáng kể nhịp tim (ví dụ: digoxin và các thuốc ức phế thụ thể beta).
Galantamin, như một thuốc kích thích hệ cholinergic, có thể tác động mạnh lên sự giãn cơ kiểu succinylcholin trong khi gây mê.
Các thuốc khác ảnh hưởng lên chuyển hóa của galantamin
Những thuốc ức chế mạnh CYP2D6 và CYP3A4 có thể làm gia tăng AUC của galantamin. Các nghiên cứu về dược động học đa liều cho thấy khi uống cùng với ketoconazol và paroxetin thì AUC của galantamin gia tăng theo thứ tự là 30% và 40%. Còn khi uống cùng với Erythromycin, một loại thuốc ức chế CYP3A4 khác, thì AUC của galantamin chỉ tăng khoảng 10%. Phân tích dược động học (PK) trên nhóm bệnh nhân Alzheimer cho thấy độ thanh thải của galantamin giảm khoảng 25-33% khi uống cùng với amitriptylin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin và quinidin, được biết là những thuốc ức chế CYP2D6.
Vì vậy, trong giai đoạn khởi đầu điều trị với các thuốc ức chế mạnh CYP2D6 hoặc CYP3A4, bệnh nhân có thể tăng tần suất các tác dụng phụ kiểu cholinergic, chủ yếu là buồn nôn và nôn. Trong những trường hợp như vậy, cần dựa vào khả nảng dung nạp mà xem xét đến việc giảm liều duy trì của galantamin. (Xem Liều dùng và cách dùng- Đối tượng đặc biệt).
Memantin, một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartat (NMDA), ở liều 10 mg/ngày trong 2 ngày, tiếp theo sau đó là liều 10 mg x 2 lần/ngày trong 12 ngày không thấy có tác động trên dược động học của galantamin 16 mg/ngày ở trạng thái ổn định.
Ảnh hưởng của galantamin lên chuyển hóa của các thuốc khác
Liều điều trị của galantamin (12 mg x 2 lần/ngày) không ảnh hưởng lên dược động học của digoxin và warfarin. Galantamin không ảnh hưởng đến tác dụng kéo dài thời gian prothrombin của warfarin. Các nghiên cứu in vitro cho thấy tiềm năng gây ức chế của galantamin đối với các dạng chủ yếu của cytochrom P450 ở người là rất thấp.
Các tương tác dược lực học
Do cơ chế tác dụng, không nên sử dụng đồng thời galantamin với các thuốc kích thích hệ cholinergic khác. Galantamin đối kháng với tác dụng của các thuốc kháng cholinergic. Thông thường ở các thuốc kích thích hệ cholinergic, tương tác dược lực học có thể xảy ra với các thuốc làm giảm đáng kể nhịp tim (ví dụ: digoxin và các thuốc ức phế thụ thể beta).
Galantamin, như một thuốc kích thích hệ cholinergic, có thể tác động mạnh lên sự giãn cơ kiểu succinylcholin trong khi gây mê.
9. Dược lý
Dược lực học
Nhóm dược lý: Thuốc chống sa sút trí tuệ, mã ATC: N06DA04.
Cơ chế tác dụng
Galantamin, một alkaloid bậc 3, là một thuốc ức chế cạnh tranh, chọn lọc và có thể hồi phục đối với acetylcholinesterase. Ngoài ra, galantamin làm gia tăng tác động nội tại của acetylcholin lên thụ thể nicotin, có lẽ thông qua việc gắn kết vào vị trí allosteric của thụ thể. Kết quả là có thể đạt được một sự gia tăng hoạt tính của hệ cholinergic liên quan tới việc cải thiện chức năng nhận thức ở những bệnh nhân sa sút trí tuệ loạt Alzheimer.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi uống 1 liều duy nhất viên nén 8 mg galantamin, sự hấp thu xảy ra nhanh chóng với nồng độ đỉnh trong huyết tương là 43±13 ng/mL, đạt được sau 1,2 giờ và AUC∞ trung bình là 427±102 ng.giờ/mL.
Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống củan galantamin là 88,5%. Uống galantamin viên nén chung với thức ăn sẽ làm giảm tốc độ hấp thu (Cmax giảm khoảng 25%), nhưng không ảnh hưởng đến mức độ galantamin được hấp thu (AUC).
Sau khi uống liều lặp lại viên nén 12 mg galantamin 2 lần/ngày, nồng độ đỉnh và đáy trung bình trong huyết tương dao động giữa 30 và 90 ng/mL. Dược động học của galantamin tuyến tính trong khoảng liều từ 4-16 mg x 2 lần/ngày.
Phân bố
Galantamin có thể tích phân bố trung bình (Vdss trung bình 175 L).
Galantamin gắn kết thấp với protein huyết tương: 17,7 ± 0,8%. Trong máu toàn phần, galantamin phân bố chủ yếu ở hồng cầu (52,7%), và dịch huyết tương (39,0%), trong khi phần gắn kết với protein huyết tương chỉ là 8,4%. Tỷ lệ nồng độ trong máu toàn phần so với huyết tương của galantamin là 1,17.
Chuyển hoá
Các con đường chuyển hóa chính là N-oxy hóa, N-demethyl hóa, O-demethyl hóa, glucuronid hóa và epime hóa. O-demethyl quan trọng hơn nhiều ở những người chuyển hóa mạnh của CYP2D6. Mức độ bài tiết của tổng hoạt tính đánh dấu phóng xạ trong nước tiểu và phân không khác biệt giữa những người chuyển hóa mạnh và những người chuyển hóa kém. Các nghiên cứu in vitro đã xác định rằng cytochrom P450 2D6 và 3A4 là những isoenzym cytochrom P450 chính tham gia vào sự chuyển hóa galantamin.
Trong huyết tương của những người chuyển hóa mạnh và kém, dạng galantamin không biến đổi và dạng glucuronid của nó đại diện cho phần lớn hoạt tính phóng xạ của mẫu. Trong huyết tương của những người chuyển hóa mạnh, glucuronid của O-desrnethyl-galantamin cũng quan trọng.
Không có chất chuyển hóa có hoạt tính nào của galantamin (norgalantamin, O-desmethyl-galantamin và O-desmethyl-norgalantamin) được phát hiện dưới dạng không kết hợp trong huyết tương của những người chuyển hóa mạnh hoặc chuyển hóa kém sau 1 liều duy nhẩt. Norgalantamin có thể được phát hiện trong huyết tương ở những bệnh nhân sau khi dùng đa liều nhưng không vượt quá 10% nồng độ galantamin.
Thải trừ
Galantamin là thuốc có độ thanh thải thấp (độ thanh thải trong huyết tương xấp xỉ 300 mL/phút). Thải trừ của galantamin theo cấp số nhân, thời gian bán thải sau cùng là 7-8 giờ.
7 ngày sau khi uống 1 liều duy nhất 4 mg 3H-galantamin, 90-97% hoạt tính đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và 2,2-6,3% trong phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch và dùng đường uống, 18-22% liều dùng được bài tiết dưới dạng galantamin không biến đổi trong nước tiểu trong 24 giờ, với độ thanh thải qua thận khoảng 65 mL/phút, tương đương với 20-25% tổng lượng thanh thải huyết tương.
Nhóm dược lý: Thuốc chống sa sút trí tuệ, mã ATC: N06DA04.
Cơ chế tác dụng
Galantamin, một alkaloid bậc 3, là một thuốc ức chế cạnh tranh, chọn lọc và có thể hồi phục đối với acetylcholinesterase. Ngoài ra, galantamin làm gia tăng tác động nội tại của acetylcholin lên thụ thể nicotin, có lẽ thông qua việc gắn kết vào vị trí allosteric của thụ thể. Kết quả là có thể đạt được một sự gia tăng hoạt tính của hệ cholinergic liên quan tới việc cải thiện chức năng nhận thức ở những bệnh nhân sa sút trí tuệ loạt Alzheimer.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi uống 1 liều duy nhất viên nén 8 mg galantamin, sự hấp thu xảy ra nhanh chóng với nồng độ đỉnh trong huyết tương là 43±13 ng/mL, đạt được sau 1,2 giờ và AUC∞ trung bình là 427±102 ng.giờ/mL.
Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống củan galantamin là 88,5%. Uống galantamin viên nén chung với thức ăn sẽ làm giảm tốc độ hấp thu (Cmax giảm khoảng 25%), nhưng không ảnh hưởng đến mức độ galantamin được hấp thu (AUC).
Sau khi uống liều lặp lại viên nén 12 mg galantamin 2 lần/ngày, nồng độ đỉnh và đáy trung bình trong huyết tương dao động giữa 30 và 90 ng/mL. Dược động học của galantamin tuyến tính trong khoảng liều từ 4-16 mg x 2 lần/ngày.
Phân bố
Galantamin có thể tích phân bố trung bình (Vdss trung bình 175 L).
Galantamin gắn kết thấp với protein huyết tương: 17,7 ± 0,8%. Trong máu toàn phần, galantamin phân bố chủ yếu ở hồng cầu (52,7%), và dịch huyết tương (39,0%), trong khi phần gắn kết với protein huyết tương chỉ là 8,4%. Tỷ lệ nồng độ trong máu toàn phần so với huyết tương của galantamin là 1,17.
Chuyển hoá
Các con đường chuyển hóa chính là N-oxy hóa, N-demethyl hóa, O-demethyl hóa, glucuronid hóa và epime hóa. O-demethyl quan trọng hơn nhiều ở những người chuyển hóa mạnh của CYP2D6. Mức độ bài tiết của tổng hoạt tính đánh dấu phóng xạ trong nước tiểu và phân không khác biệt giữa những người chuyển hóa mạnh và những người chuyển hóa kém. Các nghiên cứu in vitro đã xác định rằng cytochrom P450 2D6 và 3A4 là những isoenzym cytochrom P450 chính tham gia vào sự chuyển hóa galantamin.
Trong huyết tương của những người chuyển hóa mạnh và kém, dạng galantamin không biến đổi và dạng glucuronid của nó đại diện cho phần lớn hoạt tính phóng xạ của mẫu. Trong huyết tương của những người chuyển hóa mạnh, glucuronid của O-desrnethyl-galantamin cũng quan trọng.
Không có chất chuyển hóa có hoạt tính nào của galantamin (norgalantamin, O-desmethyl-galantamin và O-desmethyl-norgalantamin) được phát hiện dưới dạng không kết hợp trong huyết tương của những người chuyển hóa mạnh hoặc chuyển hóa kém sau 1 liều duy nhẩt. Norgalantamin có thể được phát hiện trong huyết tương ở những bệnh nhân sau khi dùng đa liều nhưng không vượt quá 10% nồng độ galantamin.
Thải trừ
Galantamin là thuốc có độ thanh thải thấp (độ thanh thải trong huyết tương xấp xỉ 300 mL/phút). Thải trừ của galantamin theo cấp số nhân, thời gian bán thải sau cùng là 7-8 giờ.
7 ngày sau khi uống 1 liều duy nhất 4 mg 3H-galantamin, 90-97% hoạt tính đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và 2,2-6,3% trong phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch và dùng đường uống, 18-22% liều dùng được bài tiết dưới dạng galantamin không biến đổi trong nước tiểu trong 24 giờ, với độ thanh thải qua thận khoảng 65 mL/phút, tương đương với 20-25% tổng lượng thanh thải huyết tương.
10. Quá liều và xử trí quá liều
Triệu chứng và dấu hiệu
Các triệu chứng và dấu hiệu quá liều có ý nghĩa của galantamin có thể xảy ra tương tự như sự quá liều của các thuốc kích thích cholinergic khác. Những tác dụng này thường ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh phó giao cảm và dẫn truyền thần kinh-cơ. Ngoài triệu chứng yếu cơ hoặc rung cơ cục bộ, một số hay tất cả những biểu hiện của một cơn cholinergic có thể xuất hiện: buồn nôn dữ dội, nôn, co thắt ống tiêu hóa, tăng tiết nước bọt, chảy nước mắt, tiểu tiện, đại tiện, toát mồ hôi, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, ngã quỵ và co giật. Tăng yếu cơ cùng với tăng tiết khí quản và co thắt phế quản có thể dẫn tới nguy hiểm tính mạng do ngạt thở.
Đã có các báo cáo hậu mãi của xoắn đỉnh, kéo dài QT, nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất và mất ý thức ngắn có liên quan đến việc quá liều galantamin do vô ý. Trong một trường hợp đã biết liều sử dụng, 8 viên nén 4 mg (tổng 32 mg) đã được uống trong một ngày. Hai trường hợp nữa do vô tình uống 32 mg (buồn nôn, nôn, và khô miệng; buồn nôn, nôn, và đau ngực vùng dưới xương ức) và một trường hợp uống 40 mg (nôn) dẫn đến phải nằm viện một thời gian ngắn để quan sát về sự hồi phục hoàn toàn. Một bệnh nhân đã được kê đơn 24 mg/ngày và có tiền sử bị ảo giác trên 2 năm, đã uống nhầm 24 mg ngày 2 lần trong 34 ngày và ảo giác tiến triển cần phải nhập viện. Một bệnh nhân khác đã được kê đơn 16 mg/ngày dung dịch uống, đã vô tình uống 160 mg (40 mL) đã vã mồ hôi, nôn, nhịp tim chậm, và gần như ngất một giờ sau đó, cần phải nhập viện điều trị. Các triệu chứng của bệnh nhân này đã được giải quyết trong vòng 24 giờ.
Điều trị
Các biện pháp hỗ trợ thông thường nên được sử dụng trong mọi trường hợp quá liều. Đối với những trường hợp nặng, thuốc kháng cholinergic như atropin được sử dụng như thuốc giải độc cho các thuốc kích thích hệ cholinergic. Liều khởi đầu nên là 0,5-1 mg tiêm tĩnh mạch, các liều kế tiếp dựa vào đáp ứng lâm sàng.
Nên liên lạc với trung tâm kiểm soát độc chất để có được những thông tin mới nhất về cách xử trí quá liều bởi các chiến lược kiểm soát quá liều hiện nay liên tục phát triển.
Các triệu chứng và dấu hiệu quá liều có ý nghĩa của galantamin có thể xảy ra tương tự như sự quá liều của các thuốc kích thích cholinergic khác. Những tác dụng này thường ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh phó giao cảm và dẫn truyền thần kinh-cơ. Ngoài triệu chứng yếu cơ hoặc rung cơ cục bộ, một số hay tất cả những biểu hiện của một cơn cholinergic có thể xuất hiện: buồn nôn dữ dội, nôn, co thắt ống tiêu hóa, tăng tiết nước bọt, chảy nước mắt, tiểu tiện, đại tiện, toát mồ hôi, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, ngã quỵ và co giật. Tăng yếu cơ cùng với tăng tiết khí quản và co thắt phế quản có thể dẫn tới nguy hiểm tính mạng do ngạt thở.
Đã có các báo cáo hậu mãi của xoắn đỉnh, kéo dài QT, nhịp tim chậm, nhịp nhanh thất và mất ý thức ngắn có liên quan đến việc quá liều galantamin do vô ý. Trong một trường hợp đã biết liều sử dụng, 8 viên nén 4 mg (tổng 32 mg) đã được uống trong một ngày. Hai trường hợp nữa do vô tình uống 32 mg (buồn nôn, nôn, và khô miệng; buồn nôn, nôn, và đau ngực vùng dưới xương ức) và một trường hợp uống 40 mg (nôn) dẫn đến phải nằm viện một thời gian ngắn để quan sát về sự hồi phục hoàn toàn. Một bệnh nhân đã được kê đơn 24 mg/ngày và có tiền sử bị ảo giác trên 2 năm, đã uống nhầm 24 mg ngày 2 lần trong 34 ngày và ảo giác tiến triển cần phải nhập viện. Một bệnh nhân khác đã được kê đơn 16 mg/ngày dung dịch uống, đã vô tình uống 160 mg (40 mL) đã vã mồ hôi, nôn, nhịp tim chậm, và gần như ngất một giờ sau đó, cần phải nhập viện điều trị. Các triệu chứng của bệnh nhân này đã được giải quyết trong vòng 24 giờ.
Điều trị
Các biện pháp hỗ trợ thông thường nên được sử dụng trong mọi trường hợp quá liều. Đối với những trường hợp nặng, thuốc kháng cholinergic như atropin được sử dụng như thuốc giải độc cho các thuốc kích thích hệ cholinergic. Liều khởi đầu nên là 0,5-1 mg tiêm tĩnh mạch, các liều kế tiếp dựa vào đáp ứng lâm sàng.
Nên liên lạc với trung tâm kiểm soát độc chất để có được những thông tin mới nhất về cách xử trí quá liều bởi các chiến lược kiểm soát quá liều hiện nay liên tục phát triển.
11. Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C.