Dabigatran etexilate

Dược lực học

Dabigatran etexilate là một tiền chất phân tử nhỏ không thể hiện bất kỳ hoạt tính dược lý nào. Sau khi uống, dabigatran etexilate được hấp thu nhanh chóng và chuyển thành dabigatran bằng cách thủy phân xúc tác esterase trong huyết tương và trong gan.

Dabigatran là một chất ức chế thrombin trực tiếp mạnh, có tính cạnh tranh, thuận nghịch. Vì thrombin (yếu tố II) cho phép chuyển fibrinogen thành fibrin trong quá trình đông máu.

Như vậy, nếu ức chế thrombin sẽ ngăn ngừa tạo thành cục máu đông. Dabigatran còn ức chế thrombin tự do, thrombin gắn với fibrin và ngăn kết tập tiểu cầu do thrombin.

Dược động học

Hấp thu

Dabigatran etexilate được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa. Sau khi uống ở những người tình nguyện khỏe mạnh, đặc điểm dược động học của dabigatran trong huyết tương được đặc trưng bởi sự gia tăng nhanh chóng nồng độ trong huyết tương với C max đạt được trong vòng 0,5 và 2 giờ sau khi dùng thuốc.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được ở thời điểm 6 giờ sau khi dùng thuốc trong giai đoạn hậu phẫu do các yếu tố góp phần như gây mê, chứng suy giảm đường tiêu hóa, và tác dụng phẫu thuật.

Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dabigatran etexilate nhưng làm chậm thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 2 giờ. Sinh khả dụng đường uống có thể tăng 75% sau một liều duy nhất và 37% ở trạng thái ổn định.

Phân bố

Dabigatran gắn với protein huyết tương người với nồng độ thấp (34 - 35%). Thể tích phân bố của dabigatran từ 60 - 70 L vượt quá thể tích của tổng lượng nước cơ thể cho thấy sự phân bố dabigatran ở mô vừa phải.

Chuyển hóa

Dabigatran có thể liên hợp tạo thành các acylglucuronid có hoạt tính dược lý

Thải trừ

Dabigatran được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (85%). Sau khi dùng nhiều liều, thời gian bán thải khoảng 12-14 giờ. Thời gian bán thải không phụ thuộc vào liều lượng. Thời gian bán thải kéo dài nếu chức năng thận bị suy giảm.

Điều trị và phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi: Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) và thuyên tắc phổi (TTP) ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc chống đông đường tiêm từ 5 đến 10 ngày; để giảm nguy cơ tái phát HKTMS và TTP ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó.

Rung nhĩ không do nguyên nhân: Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim.

Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) trong tạo hình thay khớp háng hoặc khớp gối.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút).

Các biểu hiện chảy máu, bệnh nhân có cơ địa chảy máu, hoặc bệnh nhân giảm đông máu do dùng thuốc hay tự phát.

Các tổn thương ở cơ quan bao gồm loét đường tiêu hóa diễn tiến, sự hiện diện của khối u ác tính có nguy cơ chảy máu cao, chấn thương não hoặc cột sống gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây, giãn tĩnh mạch thực quản đã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động mạch, phình mạch hoặc lớn bất thường mạch máu trong tủy sống hoặc trong não.

Điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu nào khác như: Heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, v.v.), dẫn xuất heparin (fondaparinux, v.v.), thuốc chống đông máu đường uống (warfarin, rivaroxaban, apixaban, v.v.) trừ những trường hợp cụ thể.

Suy gan hoặc bệnh gan có thể ảnh hưởng đến tính mạng.

Điều trị đồng thời với các chất ức chế P-gp mạnh sau: Ketoconazole toàn thân, cyclosporine, itraconazole, dronedarone và kết hợp liều cố định glecaprevir/pibrentasvir.

Bệnh nhân đặt van tim nhân tạo cơ học.

Sử dụng thận trọng trong các tình trạng tăng nguy cơ chảy máu hoặc sử dụng đồng thời với các sản phẩm thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu do ức chế kết tập tiểu cầu.

Chảy máu có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trong khi điều trị bằng Dabigatran. Việc giảm hemoglobin và hoặc hematocrit không giải thích được sẽ nghĩ đến việc phải tìm kiếm vị trí chảy máu.

Thời kỳ mang thai

Không có nghiên cứu nào trên phụ nữ có thai nên không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ có thai. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên tránh mang thai trong thời gian điều trị bằng Dabigatran.

Thời kỳ cho con bú

Không có dữ liệu lâm sàng về tác dụng của Dabigatran đối với trẻ sơ sinh trong thời kỳ cho con bú. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với Dabigatran.

Thường gặp

Xuất huyết đường tiêu hóa, đau bụng, bệnh tiêu chảy, rối loạn tiêu hóa, buồn nôn, xuất huyết da, thiếu máu, chảy máu cam, xuất huyết bộ phận sinh dục (bao gồm cả đái ra máu).

Ít gặp

Hemoglobin giảm, giảm tiểu cầu, quá mẫn cảm với thuốc, phát ban, xuất huyết nội sọ, xuất huyết trực tràng, tăng men gan.

Hiếm gặp

Tăng bilirubin máu, xuất huyết vị trí vết mổ, phản ứng phản vệ, phù mạch.

Không xác định tần suất

Giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt, co thắt phế quản, rụng tóc từng mảng.

Người lớn

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống bệnh nhân rung nhĩ không do van tim:

• Dùng 300 mg uống dưới dạng một viên nang 150 mg hai lần mỗi ngày.
• Điều trị kéo dài suốt đời.

Điều trị và phòng ngừa thuyên tắc HKTMS và TTP:

• Dùng 300 mg uống dưới dạng một viên nang 150 mg hai lần mỗi ngày sau khi điều trị bằng thuốc chống đông máu đường tiêm.
• Uống trong ít nhất 5 ngày.

Dự phòng thuyên tắc HKTM trong phẫu thuật tạo hình khớp háng toàn phần hoặc phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng:

• Liều ban đầu uống trong vòng 1 đến 4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất 110 mg, sau đó tiếp tục uống 220 mg (2 viên nang) x 1 lần/ngày trong thời gian tối thiểu từ 10 đến 14 ngày.
• Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị.
• Nếu không bắt đầu dùng thuốc trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang x 1 lần/ngày.

Phòng ngừa HKTMS trong thay khớp háng:

• Liều ban đầu uống trong vòng 1 đến 4 giờ sau khi phẫu thuật xong với một viên nang duy nhất 110 mg, sau đó tiếp tục uống 220 mg (2 viên nang) x 1 lần/ngày trong thời gian tối thiểu từ 28 đến 35 ngày.
• Nếu việc cầm máu chưa được bảo đảm, nên trì hoãn khởi đầu điều trị.
• Nếu không bắt đầu dùng thuốc trong ngày tiến hành phẫu thuật, nên bắt đầu điều trị sau đó với 2 viên nang x 1 lần/ngày.

Uống thuốc bằng cách nuốt toàn bộ viên nang, với một ly nước đầy. Không bẻ, nhai hoặc nghiền vì làm thay đổi lượng thuốc.

Trẻ em

Dabigatran chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân < 18 tuổi. Không khuyến cáo điều trị Dabigatran ở trẻ em.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy thận:

• Không khuyến cáo hoặc chống chỉ định điều trị ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCL < 30 mL/phút).
• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL 50 - ≤ 80 mL/phút).
• Đối với bệnh nhân suy thận trung bình (CrCL 30-50 mL/phút), liều khuyến cáo là 300 mg, uống một viên nang 150 mg hai lần mỗi ngày. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, nên giảm liều xuống 220 mg uống một viên 110 mg x 2 lần/ngày. Theo dõi lâm sàng chặt chẽ ở bệnh nhân suy thận.

Người cao tuổi (từ 75-80 tuổi):

• Liều khuyến cáo hàng ngày 300 mg hoặc 220 mg.

Bệnh nhân béo phì:

• Nồng độ đáy của Dabigatran là thấp hơn khoảng 20% ở những bệnh nhân có cân nặng > 100 kg so với bệnh nhân có khối lượng cơ thể từ 50 - 100 kg.
• Phần lớn bệnh nhân (80,8%) có trọng lượng > 50 kg và < 100 kg và không có khác biệt rõ ràng nào được phát hiện.

Dữ liệu về những bệnh nhân < 50 kg còn hạn chế.

Quá liều và độc tính

Vượt quá liều khuyến cáo, làm cho bệnh nhân tăng nguy cơ chảy máu.

Cách xử lý khi quá liều Dabigatran etexilate

Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, xét nghiệm đông máu có thể giúp xác định nguy cơ chảy máu.

Trong trường hợp có biến chứng xuất huyết, phải ngừng điều trị và tìm kiếm vị trí chảy máu. Tùy theo tình trạng lâm sàng mà điều trị hỗ trợ thích hợp, chẳng hạn như phẫu thuật cầm máu và bồi hoàn thể tích máu đã mất, nên được thực hiện theo chỉ định của bác sĩ.

Có thể cần phải có antidote (Praxbind, idarucizumab) đối kháng với tác dụng dược lực học của dabigatran.

Sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp có thể làm tăng nồng độ dabigatran trong huyết tương, ví dụ: Ketoconazole, dronedarone, itraconazole, cyclosporine, tacrolimus, verapamil, amiodarone, ticagrelor.

Sử dụng đồng thời Dabigatran với các thuốc tác động lên sự cầm máu hoặc đông máu bao gồm các chất đối kháng vitamin K có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Dabigatran etexilate và dabigatran không bị chuyển hóa bởi hệ thuống CYP450 và không có tác động trên enzyme CYP450 của người trên in vitro. Do đó các tương tác thuốc – thuốc liên quan khó có khả năng xảy ra với dabigatran etexilate hoặc dabigatran.

Bảo quản ở nơi khô, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.