Saxagliptin

Saxagliptin ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) là một enzym làm bất hoạt các hormon kích thích tiết insulin khi ăn (incretin hormon), gồm có glucagon-like peptid-1 (GLP-1) và glucose dependent insulinotropic polypeptid (GIP).

GIP và GLP-1 kích thích tổng hợp và giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy, phụ thuộc glucose (nghĩa là khi nồng độ glucose bình thường hoặc cao). GLP-1 còn làm giảm glucagon tiết từ các tế bào alpha tuyến tụy, phụ thuộc glucose, dẫn đến gan giảm sản xuất glucose. Trong điều kiện sinh lý bình thường, các incretin hormon được ruột non giải phóng suốt ngày và nồng độ tăng sau khi ăn; các hormon này nhanh chóng bị enzym DPP-4 bất hoạt.

Cả saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính (5-hydroxy saxagliptin) đều ức chế DPP 4, chọn lọc hơn so với DPP-8 và DPP- 9. Thuốc làm tăng nồng độ GIP và GLP-1 trong tuần hoàn, phụ thuộc vào glucose.

Saxagliptin hạ thấp nồng độ glucose huyết tương lúc đói và làm giảm các thay đổi nồng độ glucose sau khi dùng một liều nạp glucose hoặc sau bữa ăn ở người đái tháo đường typ 2. Saxagliptin đơn trị liệu thường không làm thay đổi đáng kể khối lượng cơ thể.

Hấp thu: Sau khi uống đơn liều saxagliptin lúc đói, thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 2 giờ đối với saxagliptin và 4 giờ đối với 5-hydroxy saxagliptin. Uống saxagliptin cùng với bữa ăn giàu chất béo, diện tích dưới đường cong (AUC) tăng khoảng 27% và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh trễ hơn 20 phút.

Phân bố: Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương in vitro của saxagliptin và 5-hydroxy saxagliptin không đáng kể.

Chuyển hóa và thải trừ: Saxagliptin chuyển hóa chủ yếu qua hệ thống cytochrom P450, isoenzym 3A4 và 3A5. Nửa đời thải trừ cuối cùng trong huyết tương của saxagliptin là 2,5 giờ và 5-hydroxy saxagliptin là 3,1 giờ. Saxagliptin thải trừ qua cả thận và gan. Sau khi uống đơn liều đánh dấu phóng xạ, 75% liều dùng thải trừ qua nước tiểu (24% dưới dạng không đổi và 36% dưới dạng 5-hydroxy saxagliptin). Tổng 22% liều uống đánh dấu phóng xạ được tìm thấy qua phân, dưới dạng phân đoạn saxagliptin bài tiết qua mật và/hoặc dạng thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa.

Trên người suy gan: Trên người suy gan phân loại Child-Pugh A, B và C, nồng độ đỉnh trong huyết tương của saxagliptin tăng 8% và diện tích dưới đường cong (AUC) của saxagliptin tăng 77% so với người bình thường, dùng đơn liều 10 mg; nồng độ đỉnh của chất chuyển hóa có hoạt tính tăng 59% và AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính tăng 33%. Sự khác biệt này ít có ý nghĩa lâm sàng.

Trên người suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều đối với người bệnh suy thận nhẹ (Clcr > 50 ml/phút). Tuy nhiên, trên người bệnh suy thận vừa và nặng (Clcr ≤ 50 ml/phút) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối phải thẩm tách máu cần hiệu chỉnh liều.

Saxagliptin được dùng đơn trị liệu để kiểm soát đái tháo đường typ 2 (không phụ thuộc insulin) cùng với chế độ ăn và luyện tập.

Saxagliptin được dùng phối hợp với các thuốc chống đái tháo đường dạng uống khác cùng với chế độ ăn và luyện tập để kiểm soát đái tháo đường typ 2 trên những người không kiểm soát được glucose huyết khi dùng đơn trị liệu thuốc chống đái tháo đường dạng uống.

Saxagliptin cũng được phối hợp với insulin (kèm theo hoặc không kèm theo metformin) khi insulin không kiểm soát được glucose huyết.

Cách dùng:

Saxagliptin được dùng dưới dạng saxagliptin hydroclorid, liều được tính theo saxagliptin. 2,79 mg saxagliptin hydroclorid tương ứng với khoảng 2,5 mg saxagliptin.

Khi dùng saxagliptin đơn trị liệu, uống thuốc ngày một lần, không cần để ý đến bữa ăn. Nếu quên thuốc, cần phải uống ngay khi nhớ ra, càng sớm càng tốt và tiếp tục lại lịch uống thuốc bình thường. Nếu nhớ ra liều dùng đã quên tại thời điểm liều kế tiếp thì bỏ qua liều đã quên và thực hiện tiếp theo đúng lịch uống thuốc đang có. Không được bù liều đã quên bằng cách nhân đôi liều.

Khi dùng saxagliptin trong chế độ điều trị phối hợp cố định với metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài, uống thuốc phối hợp một lần hàng ngày vào bữa tối, tăng liều từ từ để giảm thiểu ADR trên đường tiêu hóa của metformin hydroclorid. Dạng thuốc phối hợp phải uống nguyên viên, không nhai, nghiền, cắt viên.

Nếu quên thuốc, cần phải uống cùng với bữa ăn ngay khi nhớ ra, càng sớm càng tốt và tiếp tục lại lịch uống thuốc bình thường. Nếu nhớ ra liều dùng đã quên tại thời điểm liều kế tiếp thì bỏ qua liều đã quên và thực hiện tiếp theo đúng lịch uống thuốc đang có. Không được bù liều đã quên bằng cách nhân đôi liều.

Liều lượng:

Saxagliptin đơn trị liệu:

Người lớn uống 2,5 mg hoặc 5 mg, 1 lần/ngày.

Nếu dùng saxagliptin đồng thời với các thuốc có khả năng ức chế enzym cytochrom P450, isoenzym 3A4 hoặc 3A5 (ví dụ: Atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin), liều dùng saxagliptin nên giới hạn ở mức 2,5 mg hàng ngày.

Điều trị phối hợp với metformin hydroclorid:

Liều dùng saxagliptin trong chế độ điều trị phối hợp cố định với metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài, cần điều chỉnh tùy theo từng người bệnh dựa trên chế độ điều trị đang áp dụng, đáp ứng lâm sàng và khả năng dung nạp thuốc. Cần hết sức thận trọng khi thay đổi chế độ điều trị vì có thể gây ra thay đổi kiểm soát glucose huyết.

Khi dùng chế phẩm phối hợp cố định gồm saxagliptin và metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài trên người bệnh không kiểm soát được glucose huyết bằng saxagliptin 5 mg đơn trị liệu: Liều khởi đầu khuyến cáo là 5 mg saxagliptin và 500 mg metformin dạng giải phóng kéo dài, dùng một lần hàng ngày. Nên tăng liều từ từ để giảm thiểu tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa của metformin hydroclorid.

Khi dùng chế phẩm phối hợp cố định gồm saxagliptin và metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài trên người bệnh không kiểm soát được glucose huyết bằng metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài đơn trị liệu: Liều phối hợp cần dựa trên liều dùng metformin hydroclorid đang áp dụng hoặc liều điều trị phù hợp gần nhất. Sau khi chuyển từ metformin dạng giải phóng nhanh sang dạng giải phóng kéo dài, cần giám sát chặt chẽ glucose huyết và dựa vào đó để hiệu chỉnh liều dùng thuốc tương ứng.

Trên người bệnh không kiểm soát được glucose huyết bằng saxagliptin 2,5 mg đơn trị liệu: Liều khởi đầu khuyến cáo là 2,5 mg saxagliptin và 1 g metformin dạng giải phóng kéo dài, dùng một lần hàng ngày. Những người bệnh cần dùng liều saxagliptin 2,5 mg và mới dùng metformin cũng như cần dùng liều metformin trên 1 g nên sử dụng từng thành phần riêng rẽ.

Liều giới hạn:

Liều hàng ngày tối đa khuyến cáo trong chế độ điều trị phối hợp cố định saxagliptin với metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài là 5 mg saxagliptin và 2 g metformin dạng giải phóng kéo dài.

Chế phẩm phối hợp cố định khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 hoặc CYP3A5 (ví dụ: Atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin), liều dùng saxagliptin nên giới hạn ở mức 2,5 mg, dùng một lần hàng ngày.

Liều dùng trên đối tượng đặc biệt:

Người bệnh nhân suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nhẹ (Clcr > 50 ml/phút). Đối với bệnh nhân suy thận vừa và nặng (Clcr ≤ 50 ml/phút) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối phải thẩm tách máu, liều khuyến cáo saxagliptin là 2,5 mg, dùng một lần hàng ngày. Trên người bệnh phải thẩm tách máu, nên dùng saxagliptin ngay sau quá trình thẩm tách. Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng saxagliptin trên người bệnh thẩm phân phúc mạc.

Chống chỉ định chế độ điều trị phối hợp cố định saxagliptin với metformin hydroclorid giải phóng kéo dài trên bệnh nhân suy thận. Nên đánh giá chức năng thận trước và trong quá trình điều trị.

Người bệnh nhân suy gan: Không có liều hiệu chỉnh khuyến cáo.

Người cao tuổi: Không có liều hiệu chỉnh khuyến cáo trên người cao tuổi. Tuy nhiên, cần thận trọng khi lựa chọn liều dùng vì chức năng thận của người cao tuổi có thể giảm.

Mẫn cảm với saxagliptin và bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Đái tháo đường typ 1 (phụ thuộc insulin).

Đái tháo đường nhiễm acid ceton.

Khi phối hợp saxagliptin với các thuốc kích thích tiết insulin (ví dụ một sulfonylurê), cần cân nhắc giảm liều thuốc kích thích tiết insulin để tránh nguy cơ hạ glucose huyết.

Giảm số lượng tuyệt đối tế bào lympho liên quan đến liều đã được báo cáo trên thử nghiệm lâm sàng với saxagliptin liều 5 mg và 10 mg, nhưng chưa rõ điều này có ý nghĩa lâm sàng hay không. Đa số người bệnh khi dùng thuốc lại không thấy bị giảm lại số lượng tế bào lympho, tuy nhiên một số người bệnh khi dùng lại saxagliptin phải ngừng thuốc do bị giảm tế bào lympho. Giảm tế bào lympho thường không gây ra tác dụng không mong muốn liên quan trên lâm sàng. Khi có dấu hiệu lâm sàng (ví dụ nhiễm khuẩn bất thường hoặc kéo dài), nên xét nghiệm tế bào lympho.

Tính an toàn và hiệu lực của thuốc ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định.

Tiêu hóa: Nôn, khó tiêu, viêm dạ dày, viêm dạ dày - ruột.

Tim mạch: Phù ngoại biên.

TKTW: Đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi.

Hô hấp: Viêm xoang, viêm mũi - họng.

Khác: Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm khuẩn tiết niệu, hạ glucose huyết, đau cơ, rối loạn lipid máu, tăng triglycerid, viêm tụy, rối loạn cương dương, đau khớp, phản ứng mẫn cảm, mẩn da.

Tăng tác dụng và độc tính:

Saxagliptin chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 và CYP3A5. Tránh dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 hoặc CYP3A5 (ví dụ: Atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin). Khi dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 hoặc CYP3A5, liều dùng saxagliptin nên giới hạn ở mức 2,5 mg, dùng một lần hàng ngày.

Rượu, steroid đồng hóa, các thuốc ức chế MAO, testosteron có thể làm tăng tác dụng hạ glucose huyết của saxagliptin.

Các thuốc ức chế beta-adrenergic có thể che lấp dấu hiệu hạ glucose huyết của các thuốc chống đái tháo đường.

Giảm tác dụng:

Các thuốc corticosteroid, lợi tiểu quai và thiazid, thuốc tránh thai có thể đối kháng tác dụng hạ glucose huyết của các thuốc chống đái tháo đường.

Tránh sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai.

Saxagliptin phân bố vào sữa trên chuột thí nghiệm, tỷ lệ phân bố vào sữa so với huyết tương xấp xỉ 1:1. Trên người, chưa rõ thuốc có vào được sữa mẹ hay không. Không nên dùng thuốc cho người cho con bú trừ khi đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ.

Bảo quản trong đồ đựng kín, nơi khô mát, ở nhiệt độ phòng.