Solifenacin

Dược lực học

Solifenacin là một chất đối kháng cạnh tranh thụ thể muscarinic. Bàng quang hoạt động được nhờ thần kinh phó giao cảm thuộc hệ cholinergic. Acetylcholin làm co cơ bang quang thông qua các thụ thể muscarinic trong đó chủ yếu tham gia vào phân nhóm M3.

Các nghiên cứu dược lý in vitro và in vivo chỉ ra rằng solifenacin là một chất ức chế cạnh tranh của thụ thể phụ thuộc loại muscarinic M3. Ngoài ra, solifenacin cho thấy là một chất đối kháng đặc hiệu với thụ thể muscarinic biểu thị bằng ái lực thấp hoặc không có ái lực với các thụ thể và kênh ion khác qua thử nghiệm.

Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối là khoảng 90%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 3–8 giờ sau khi dùng thuốc.

Phân bố
Phân bố nhiều đến các mô bên ngoài thần kinh trung ương. Phân phối vào sữa ở chuột, không biết có được phân phối vào sữa mẹ hay không. Thể tích phân phối của solifenacin sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 600L.

Liên kết protein huyết tương khoảng 98% (chủ yếu là α 1- acid glycoprotein).

Chuyển hóa
Chuyển hóa nhiều ở gan, chủ yếu qua CYP3A4.

Thải trừ
Bài tiết qua nước tiểu (khoảng 69%) và qua phân (khoảng 23%), thuốc không thay đổi chiếm <15% hoạt độ phóng xạ thu hồi. Thời gian bán thải 45–68 giờ.

Điều trị triệu chứng tiểu không tự chủ do thôi thúc (tiểu són) và/hoặc tiểu nhiều lần và tiểu gấp, có thể xảy ra ở bệnh nhân bị hội chứng bàng quang tăng hoạt động.

Bệnh nhân bị bí tiểu, tình trạng dạ dày – ruột nghiêm trọng (bao gồm chứng to đại tràng nhiễm độc), bệnh nhược cơ hoặc bệnh tăng nhãn áp góc hẹp và ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc các tình trạng này.

Bệnh nhân quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo.

Bệnh nhân suy gan nặng.

Bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy gan trung bình và đang điều trị bằng chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ ketoconazole).

Các nguyên nhân khác gây đi tiểu thường xuyên (suy tim hoặc bệnh thận) nên được đánh giá trước khi điều trị bằng solifenacin. Nếu bị nhiễm trùng đường tiết niệu, nên bắt đầu một liệu pháp kháng khuẩn thích hợp.

Solifenacin nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân:

Tắc nghẽn đường ra bàng quang có ý nghĩa lâm sàng có nguy cơ bí tiểu.

Rối loạn tắc nghẽn đường tiêu hóa.

Nguy cơ giảm nhu động đường tiêu hóa.

Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin ≤ 30 ml/phút), và liều không được vượt quá 5 mg cho những bệnh nhân này.

Suy gan trung bình (điểm Child Pugh từ 7 đến 9), và liều không được vượt quá 5 mg cho những bệnh nhân này.

Sử dụng đồng thời chất ức chế CYP3A4 mạnh, ví dụ ketoconazole.

Thoát vị khe thực quản/trào ngược dạ dày thực quản và/hoặc những người đang dùng đồng thời các sản phẩm thuốc (chẳng hạn như bisphosphonates) có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng viêm thực quản.

Bệnh lý thần kinh tự động.

QT kéo dài và xoắn đỉnh đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ, chẳng hạn như hội chứng QT dài và hạ kali máu đã có từ trước.

Tính an toàn và hiệu quả vẫn chưa được thiết lập ở những bệnh nhân có nguyên nhân gây bệnh thần kinh cho tăng hoạt động cơ co bang quang.

Phù mạch ở mặt, môi, lưỡi và/hoặc thanh quản đã được báo cáo khi dùng solifenacin. Trong một số trường hợp, phù mạch xảy ra sau liều đầu tiên, tuy nhiên, các trường hợp đã được báo cáo là xảy ra vài giờ sau liều đầu tiên hoặc sau khi dùng nhiều liều. Phù mạch liên quan đến sưng đường thở trên và phản ứng phản vệ có thể đe dọa tính mạng. Phản ứng phản vệ đã được báo cáo ở một số bệnh nhân được điều trị bằng solifenacin. Ở những bệnh nhân xuất hiện phản ứng phản vệ, nên ngừng sử dụng solifenacin và thực hiện liệu pháp và/hoặc các biện pháp thích hợp.

Hiệu quả tối đa của solifenacin có thể được xác định sớm nhất sau 4 tuần.

Không có dữ liệu lâm sàng nào từ những phụ nữ có thai trong khi dùng solifenacin. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra những tác động có hại trực tiếp đến khả năng sinh sản, sự phát triển phôi thai/bào thai hoặc sinh sản, những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định. Cần thận trọng khi kê đơn cho phụ nữ có thai.

Không có dữ liệu về sự bài tiết của solifenacin trong sữa mẹ. Ở chuột, solifenacin và/hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa, và gây ra tình trạng không phát triển phụ thuộc vào liều lượng ở chuột sơ sinh. Do đó, nên tránh sử dụng solifenacin trong thời kỳ cho con bú.

Thường gặp
Nhìn mờ, khô miệng, táo bón, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, đau bụng.

Ít gặp
Nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm bàng quang.

Hiếm gặp
Chóng mặt, đau đầu, tắc ruột, ngứa, phát ban, bí tiểu, phù ngoại vi.

Không xác định tần suất
Phản ứng phản vệ, giảm sự thèm ăn, tăng kali má, mê sảng, kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, rung nhĩ, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, yếu cơ.

Suy thận.

Người lớn
Liều khởi đầu là 5 mg x 1 lần/ngày. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng lên 10 mg x 1 lần/ngày.

Đối tượng khác
Suy gan

Bệnh nhân suy gan nhẹ: Không cần chỉnh liều.

Bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B): Liều tối đa 5 mg/ngày.

Suy thận

Bệnh nhân suy thận nhẹ – trung bình (ClCr > 30 ml/phút): Không cần chỉnh liều.

Bệnh nhân suy thận nặng (Clcr < 30 mL/phút): Liều tối đa 5 mg/ngày.

Bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh cytochrome P450 3A4

Liều tối đa của solifenacin nên được giới hạn ở 5 mg/ngày khi điều trị đồng thời với ketoconazole hoặc liều điều trị của các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác như ritonavir, nelfinavir, itraconazole.

Dùng thuốc đồng thời với các thuốc kháng cholinergic khác có thể dẫn đến tăng hiệu quả điều trị và tăng tác dụng không mong muốn. Nên ngừng điều trị bằng solifenacin khoảng một tuần, trước khi bắt đầu liệu pháp kháng cholinergic khác. Tác dụng điều trị của solifenacin có thể bị giảm khi dùng đồng thời với các thuốc chủ vận thụ thể cholinergic. Solifenacin có thể làm giảm tác dụng của các sản phẩm thuốc kích thích nhu động của đường tiêu hóa, chẳng hạn như metoclopramide và cisapride.

Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng ở nồng độ điều trị, solifenacin không ức chế CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, hoặc 3A4 có nguồn gốc từ microsome gan người. Do đó, solifenacin không có khả năng làm thay đổi độ thanh thải của các thuốc được chuyển hóa bởi các enzym CYP này.

Solifenacin được chuyển hóa bởi CYP3A4. Sử dụng đồng thời ketoconazole (200 mg/ngày), một chất ức chế CYP3A4 mạnh, làm tăng gấp hai lần AUC của solifenacin, trong khi ketoconazole với liều 400 mg/ngày làm tăng gấp ba lần AUC của solifenacin. Do đó, nên hạn chế liều tối đa của solifenacin ở mức 5mg, khi được sử dụng đồng thời với ketoconazole hoặc liều điều trị của các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác (ví dụ như ritonavir, nelfinavir, itraconazole).

Chống chỉ định điều trị đồng thời solifenacin và một chất ức chế CYP3A4 mạnh ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy gan trung bình.

Ảnh hưởng của cảm ứng enzym trên dược động học của solifenacin và các chất chuyển hóa của nó chưa được nghiên cứu cũng như ảnh hưởng của chất nền CYP3A4 có ái lực cao hơn khi tiếp xúc với solifenacin. Vì solifenacin được chuyển hóa bởi CYP3A4, các tương tác dược động học có thể xảy ra với các chất nền CYP3A4 khác có ái lực cao hơn (ví dụ verapamil, diltiazem) và các chất cảm ứng CYP3A4 (ví dụ như rifampicin, phenytoin, carbamazepin).

Bảo quản thuốc nơi khô ráo, tránh nhiệt độ cao và ánh sáng.