Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của MAGEUM Tab.
Mỗi viên nén bao tan trong ruột chứa:
Magnesi valproat 200mg
Tá dược: Com starch, calci carboxymethylcellulose, natri croscarmellose, crospovidon, povidon K30, natri lauryl sulfat, magnesi stearat, hypromellose phthalat 200731, diacetylated monoglycerides, titan oxid, polyethylene glycol 4000.
Magnesi valproat 200mg
Tá dược: Com starch, calci carboxymethylcellulose, natri croscarmellose, crospovidon, povidon K30, natri lauryl sulfat, magnesi stearat, hypromellose phthalat 200731, diacetylated monoglycerides, titan oxid, polyethylene glycol 4000.
2. Công dụng của MAGEUM Tab.
- Động kinh toàn thể hay từng phần, đặc biệt các dạng động kinh sau: Cơn vắng ý thức, rung giật cơ, rung giật tăng trương lực và cơn động kinh hỗn hợp.
- Động kinh từng phần: Cơn động kinh đơn giản hay phức tạp, động kinh toàn thể thứ phát và các hội chứng đặc trưng.
- Động kinh từng phần: Cơn động kinh đơn giản hay phức tạp, động kinh toàn thể thứ phát và các hội chứng đặc trưng.
3. Liều lượng và cách dùng của MAGEUM Tab.
Đường dùng: đường uống
Nên xác định liều dùng hàng ngày theo tuổi và thể trọng. Liều tối ưu được xác định dựa theo đáp ứng của bệnh nhân trên lâm sàng: Xác định nồng độ acid valproic trong huyết tương góp phần theo dõi trên lâm sàng khi không kiểm soát được cơn động kinh hay nghi ngờ có tác dụng phụ. Nồng độ hiệu quả trong huyết thanh được ghi nhận thông thường trong khoảng 40 - 100 mg/l
Điều trị khởi đầu:
Bệnh nhân không dùng các thuốc chống động kinh khác: Tốt nhất nên tăng liều dần dần mỗi 2-3 ngày để đạt được liều tối đa trong 1 tuần.
Bệnh nhân đã dùng các thuốc chống động kinh trước đó: Sự thay đổi thuốc với magnesi valproat nên được tiến hành từ từ, liều tối ưu đạt được trong vòng 2 tuần và thuốc cũ sẽ được giảm dần trước khi ngưng hẳn. Nên phối hợp với thuốc chống động kinh khác khi cần thiết.
Liều dùng:
Người lớn: Liều khởi đầu hàng ngày thông thường là 10 - 15 mg/kg, và tăng dần đến liều tối ưu. Nhìn chung liều tối ưu nằm trong khoảng 20 - 30 mg/kg. Tuy nhiên, nếu không kiểm soát được cơn động kinh với liều này, có thể tăng liều thêm cho thích hợp, nên theo dõi bệnh nhân cần thận khi uống liều > 50 mg/kg.
Bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai
Mageum cần được khởi đầu điều trị và giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị động kinh. Chỉ nên sử dụng thuốc này khi các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được (xem mục Thận trọng). Cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc nên được đánh giá cẩn thận trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân. Tốt nhất, nên kê đơn Mageum dưới dạng đơn trị liệu và ở liều điều trị thấp nhất có hiệu quả. Nếu có thể, nên sử dụng dạng giải phóng kéo dài để tránh nồng độ đỉnh trong huyết tương cao. Liều hàng ngày nên được chia thành ít nhất thành 2 liều đơn.
Nên xác định liều dùng hàng ngày theo tuổi và thể trọng. Liều tối ưu được xác định dựa theo đáp ứng của bệnh nhân trên lâm sàng: Xác định nồng độ acid valproic trong huyết tương góp phần theo dõi trên lâm sàng khi không kiểm soát được cơn động kinh hay nghi ngờ có tác dụng phụ. Nồng độ hiệu quả trong huyết thanh được ghi nhận thông thường trong khoảng 40 - 100 mg/l
Điều trị khởi đầu:
Bệnh nhân không dùng các thuốc chống động kinh khác: Tốt nhất nên tăng liều dần dần mỗi 2-3 ngày để đạt được liều tối đa trong 1 tuần.
Bệnh nhân đã dùng các thuốc chống động kinh trước đó: Sự thay đổi thuốc với magnesi valproat nên được tiến hành từ từ, liều tối ưu đạt được trong vòng 2 tuần và thuốc cũ sẽ được giảm dần trước khi ngưng hẳn. Nên phối hợp với thuốc chống động kinh khác khi cần thiết.
Liều dùng:
Người lớn: Liều khởi đầu hàng ngày thông thường là 10 - 15 mg/kg, và tăng dần đến liều tối ưu. Nhìn chung liều tối ưu nằm trong khoảng 20 - 30 mg/kg. Tuy nhiên, nếu không kiểm soát được cơn động kinh với liều này, có thể tăng liều thêm cho thích hợp, nên theo dõi bệnh nhân cần thận khi uống liều > 50 mg/kg.
Bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai
Mageum cần được khởi đầu điều trị và giám sát chặt chẽ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị động kinh. Chỉ nên sử dụng thuốc này khi các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được (xem mục Thận trọng). Cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc nên được đánh giá cẩn thận trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân. Tốt nhất, nên kê đơn Mageum dưới dạng đơn trị liệu và ở liều điều trị thấp nhất có hiệu quả. Nếu có thể, nên sử dụng dạng giải phóng kéo dài để tránh nồng độ đỉnh trong huyết tương cao. Liều hàng ngày nên được chia thành ít nhất thành 2 liều đơn.
4. Chống chỉ định khi dùng MAGEUM Tab.
Viêm gan cấp, viêm gan mạn, tiền sử gia đình hay cá nhân bị viêm gan nặng, đặc biệt là do thuốc; quá mẫn với magnesi valproat, loạn chuyển hóa với porphyrin.
5. Thận trọng khi dùng MAGEUM Tab.
Cảnh giác
- Loạn chức năng gan: Điều kiện xảy ra: Đã có những báo cáo hiếm hoi về tổn thương gan trầm trọng, đôi khi gây tử vong. Trong hầu hết các trường hợp, các tổn thương gan như thể xảy ra trong vòng 6 tháng đầu điều trị.
- Dấu hiệu cảnh giác: Chẩn đoán sớm dựa chủ yếu vào các triệu chứng trên lâm sàng Các tình trạng sau có thể xuất hiện trước khi vàng da cần được quan tâm, đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ; Các triệu chứng không đặc hiệu, thường xảy ra đột ngột như suy nhược, chán ăn, ngủ lịm, buồn ngủ, đôi khi kèm với ói mửa và đau bụng, tái xuất hiện những cơn động kinh
Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ điều trị bất cứ dấu hiệu nào như thế ngay khi xảy ra. Các kiểm tra bao gồm khám lâm sàng và đánh giá sinh học chức năng gan nên được thực hiện ngay lập tức.
- Phát hiện: Việc theo dõi chức năng gan nên thực hiện định kỳ trong suốt 6 tháng đầu điều trị. Giữa các xét nghiệm thông thường, xét nghiệm phản ánh sự tổng hợp protein đặc biệt là tỉ lệ prothrombin là có giá trị nhất. Khi tỉ lệ prothrombin hạ thấp bất thường, đặc biệt có kèm với những bất thường sinh học khác (giảm đáng kể fibrinogen và các yếu tố đông máu, tăng nồng độ bilirubin và các men transaminase) thì phải ngưng điều trị magnesi valproat.
Thận trọng:
- Nên thực hiện kiểm tra chức năng gan trước khi điều trị và định kỳ trong 6 tháng đầu điều trị đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ cao.
- Cũng giống như đa số các thuốc chống động kinh khác, nhất là lúc bắt đầu điều trị, tăng tạm thời và riêng lẻ các men gan mà không biểu hiện lâm sàng
- Xét nghiệm máu (công thức máu bao gồm đếm tiểu cầu, thời gian chảy máu và xét nghiệm đông máu) cần được thực hiện trước khi khởi đầu điều trị hay trước phẫu thuật và trong trường hợp chảy máu hay có vết bầm tự phát
- Trên những bệnh nhân bị suy thận, có sự gia tăng nồng độ acid valproic tự do trong huyết thanh nên có thể cần phải giảm liều.
- Đã có báo cáo những trường hợp hiếm hoi bị viêm tụy; vì vậy những bệnh nhân bị đau bụng cấp nên được định lượng amylase huyết thanh trước khi nghĩ đến phẫu thuật.
Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng:
Bé gái/ trẻ vị thành niên nữ/ phụ nữ trong độ tuổi sinh sản/ phụ nữ có thai
Mageum không nên dùng ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai trừ khi các biện pháp khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được do valproat có khả năng cao gây quái thai và tiềm tàng nguy cơ rối loạn phát triển ở trên trẻ từng bị phơi nhiễm valproat trong thời gian người mẹ mang thai. Bác sĩ nên đánh giá cẩn thận hiệu quả và nguy cơ của thuốc trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân, khi bệnh nhân nhi đến tuổi dậy thì và ngay lập tức khi phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang được điều trị bằng Mageum có kế hoạch mang thai hoặc vừa có thai.
Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bắt buộc phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt thời gian điều trị. Bác sĩ cần thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ liên quan tới việc sử dụng Mageum trong thai kỳ (Xem mục Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú)
Bác sĩ kê đơn cần đảm bảo rằng bệnh nhân được cung cấp đầy đủ thông tin về nguy cơ khi sử dụng thuốc này. Thông tin này có thể được chuyển đến bệnh nhân dưới dạng tài liệu bỏ túi dành cho bệnh nhân giúp bệnh nhân nữ hiểu rõ hơn về nguy cơ.
Đặc biệt bác sỹ kê đơn phải đảm bảo bệnh nhân hiểu được:
- Đặc tính và tầm quan trọng của nguy cơ phơi nhiễm với thuốc trong thai kỳ, đặc biệt là nguy cơ gây quái thai và nguy cơ rối loạn phát triển của thai.
- Sự cần thiết của việc sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả.
- Sự cần thiết của việc thăm khám định kỳ.
- Sự cần thiết của việc xin ý kiến bác sĩ ngay khi bệnh nhân nữ nghi ngờ có thai hoặc có khả năng có thai.
Bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai cần cố gắng chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai nếu có thể (Xem mục Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú)
Chỉ nên tiếp tục điều trị bằng valproat sau khi cân bằng nguy cơ - lợi ích của thuốc được đánh giá bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh động kinh.
- Loạn chức năng gan: Điều kiện xảy ra: Đã có những báo cáo hiếm hoi về tổn thương gan trầm trọng, đôi khi gây tử vong. Trong hầu hết các trường hợp, các tổn thương gan như thể xảy ra trong vòng 6 tháng đầu điều trị.
- Dấu hiệu cảnh giác: Chẩn đoán sớm dựa chủ yếu vào các triệu chứng trên lâm sàng Các tình trạng sau có thể xuất hiện trước khi vàng da cần được quan tâm, đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ; Các triệu chứng không đặc hiệu, thường xảy ra đột ngột như suy nhược, chán ăn, ngủ lịm, buồn ngủ, đôi khi kèm với ói mửa và đau bụng, tái xuất hiện những cơn động kinh
Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ điều trị bất cứ dấu hiệu nào như thế ngay khi xảy ra. Các kiểm tra bao gồm khám lâm sàng và đánh giá sinh học chức năng gan nên được thực hiện ngay lập tức.
- Phát hiện: Việc theo dõi chức năng gan nên thực hiện định kỳ trong suốt 6 tháng đầu điều trị. Giữa các xét nghiệm thông thường, xét nghiệm phản ánh sự tổng hợp protein đặc biệt là tỉ lệ prothrombin là có giá trị nhất. Khi tỉ lệ prothrombin hạ thấp bất thường, đặc biệt có kèm với những bất thường sinh học khác (giảm đáng kể fibrinogen và các yếu tố đông máu, tăng nồng độ bilirubin và các men transaminase) thì phải ngưng điều trị magnesi valproat.
Thận trọng:
- Nên thực hiện kiểm tra chức năng gan trước khi điều trị và định kỳ trong 6 tháng đầu điều trị đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ cao.
- Cũng giống như đa số các thuốc chống động kinh khác, nhất là lúc bắt đầu điều trị, tăng tạm thời và riêng lẻ các men gan mà không biểu hiện lâm sàng
- Xét nghiệm máu (công thức máu bao gồm đếm tiểu cầu, thời gian chảy máu và xét nghiệm đông máu) cần được thực hiện trước khi khởi đầu điều trị hay trước phẫu thuật và trong trường hợp chảy máu hay có vết bầm tự phát
- Trên những bệnh nhân bị suy thận, có sự gia tăng nồng độ acid valproic tự do trong huyết thanh nên có thể cần phải giảm liều.
- Đã có báo cáo những trường hợp hiếm hoi bị viêm tụy; vì vậy những bệnh nhân bị đau bụng cấp nên được định lượng amylase huyết thanh trước khi nghĩ đến phẫu thuật.
Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng:
Bé gái/ trẻ vị thành niên nữ/ phụ nữ trong độ tuổi sinh sản/ phụ nữ có thai
Mageum không nên dùng ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và phụ nữ có thai trừ khi các biện pháp khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp được do valproat có khả năng cao gây quái thai và tiềm tàng nguy cơ rối loạn phát triển ở trên trẻ từng bị phơi nhiễm valproat trong thời gian người mẹ mang thai. Bác sĩ nên đánh giá cẩn thận hiệu quả và nguy cơ của thuốc trong mỗi lần thăm khám định kỳ cho bệnh nhân, khi bệnh nhân nhi đến tuổi dậy thì và ngay lập tức khi phụ nữ trong độ tuổi sinh sản đang được điều trị bằng Mageum có kế hoạch mang thai hoặc vừa có thai.
Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản bắt buộc phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt thời gian điều trị. Bác sĩ cần thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ liên quan tới việc sử dụng Mageum trong thai kỳ (Xem mục Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú)
Bác sĩ kê đơn cần đảm bảo rằng bệnh nhân được cung cấp đầy đủ thông tin về nguy cơ khi sử dụng thuốc này. Thông tin này có thể được chuyển đến bệnh nhân dưới dạng tài liệu bỏ túi dành cho bệnh nhân giúp bệnh nhân nữ hiểu rõ hơn về nguy cơ.
Đặc biệt bác sỹ kê đơn phải đảm bảo bệnh nhân hiểu được:
- Đặc tính và tầm quan trọng của nguy cơ phơi nhiễm với thuốc trong thai kỳ, đặc biệt là nguy cơ gây quái thai và nguy cơ rối loạn phát triển của thai.
- Sự cần thiết của việc sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả.
- Sự cần thiết của việc thăm khám định kỳ.
- Sự cần thiết của việc xin ý kiến bác sĩ ngay khi bệnh nhân nữ nghi ngờ có thai hoặc có khả năng có thai.
Bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai cần cố gắng chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai nếu có thể (Xem mục Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú)
Chỉ nên tiếp tục điều trị bằng valproat sau khi cân bằng nguy cơ - lợi ích của thuốc được đánh giá bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh động kinh.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Không sử dụng Mageum ở bé gái, trẻ vị thành niên nữ, phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và ở phụ nữ có thai trừ khi các biện pháp điều trị khác không có hiệu quả hoặc bệnh nhân không dung nạp. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong suốt quá trình điều trị. Ở phụ nữ có kế hoạch mang thai, cần cố gắng chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai, nếu có thể.
Nguy cơ liên quan tới việc phơi nhiễm với valproat trong thai kỳ
Việc sử dụng valproat dưới dạng đơn trị liệu hoặc đa trị liệu đều có liên quan tới một số bất thường trong thai kỳ. Các dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ dị dạng bẩm sinh khi sử dụng phác đồ đa trị liệu trong đó có thuốc chứa valproat lớn hơn so với đơn trị liệu bằng valproat.
Dị dạng bẩm sinh
Các dữ liệu thu được từ một nghiên cứu gộp (bao gồm từ nguồn dữ liệu hồ sơ bệnh án và từ các nghiên cứu thuần tập) đã chỉ ra rằng 10,73% số trẻ có mẹ mắc bệnh động kinh sử dụng valproat đơn trị liệu trong thai kỳ bị dị dạng bẩm sinh (khoảng tin cậy 95%: 8,16 - 13,29). Nguy cơ bị dị tật nặng lớn hơn so với quần thể bình thường (với tỷ lệ dị tật chỉ chiếm từ 2 - 3%). Nguy cơ này phụ thuộc liều nhưng liều dưới ngưỡng vẫn chưa chứng minh được là không gây hại.
Các dữ liệu hiện có cho thấy có sự tăng tỷ lệ dị tật thai nhi cả nhẹ và nặng. Loại dị dạng thường gặp nhất là dị tật ống thần kinh, biến dạng mặt, hở hàm ếch, hẹp hộp sọ, dị tật tim mạch, thận và niệu sinh dục, dị tật ở chỉ (bao gồm bất sản xương quay hai bên) và đa dị dạng nhiều hệ cơ quan khác trên cơ thể.
Rối loạn phát triển
Dữ liệu hiện có cho thấy việc phơi nhiễm với valproat có thể dẫn tới tác dụng bất lợi lên sự phát triển tâm thần và thể chất của trẻ bị phơi nhiễm. Nguy cơ này phụ thuộc liều nhưng liều dưới ngưỡng vẫn không loại trừ được nguy cơ, Khoảng thời gian chính xác trong thai kỳ bị ảnh hưởng bởi nguy cơ này vẫn còn chưa được xác định chắc chắn và khả năng nguy cơ xảy ra trong suốt thai kỳ không thể loại trừ.
Các nghiên cứu trên trẻ ở độ tuổi mẫu giáo từng bị phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai đã chỉ ra rằng 30 - 40% số trẻ bị chậm phát triển trong thời kỳ đầu như chậm nói và chậm biết đi, khả năng nhận thức chậm, khả năng ngôn ngữ (đọc và hiểu) nghèo nàn và có vấn đề về trí nhớ.
Chỉ số thông minh IQ được đo trên đối tượng trẻ em ở độ tuổi đi học (6 tuổi) đã từng bị phơi nhiễm valproat khi người mẹ mang thai thấp hơn trung bình 7 - 10 điểm so với nhóm trẻ từng bị phơi nhiễm với các thuốc chống động kinh khác. Mặt dù không thể loại trừ được vai trò của các yếu tố gây nhiễu, nhưng dữ liệu trên hiện có đã chỉ ra rằng nguy cơ giảm sút về mặt trí tuệ ở trẻ có thể độc lập với IQ của người mẹ
Dữ liệu đối với hậu quả lâu dài hiện còn hạn chế.
Các dữ liệu hiện có chỉ ra rằng trẻ phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai có nguy cơ gây tự kỷ tăng khoảng 3 lần và tự kỷ thời niên thiếu tăng khoảng 5 lần so với quần thể thông thường.
Dữ liệu cho thấy trẻ em phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai có nhiều khả năng mắc các triệu chứng của chứng rối loạn tăng động giảm tập trung (ADHD) còn hạn chế.
Bé gái, trẻ vị thành niên nữ và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (xem phần trên và mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng)
Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai
- Trong thai kỳ mang thai, cơn co giật - giật rung và trạng thái động kinh kèm theo thiếu oxy ở người mẹ có thể dẫn tới nguy cơ tử vong cho cả mẹ và thai nhi.
- Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai hoặc đang mang thai, việc điều trị bằng valproat nên được đánh giá lại. Đối với bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai, cần chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai, nếu có thể.
Việc điều trị bằng valproat không nên ngừng lại khi chưa được đánh giá lại lợi ích và nguy cơ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh động kinh. Trong trường hợp cân bằng lợi ích - nguy cơ của việc sử dụng valproat trong thai kỳ đã được đánh giá cẩn thận và việc điều trị bằng valproat có thể tiếp tục, cần lưu ý các khuyến cáo sau:
- Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và chia liều hàng ngày của valproat thành vài liệu nhỏ hơn và uống nhiều lần trong ngày. Ưu tiên sử dụng dạng bào chế giải phóng kéo dài hơn so với các dạng bào chế khác nhằm mục đích tránh nồng độ đỉnh cao trong huyết tương.
- Việc bổ sung folat trước khi mang thai có thể làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh thường xảy ra trong thai kỳ. Tuy nhiên, các dữ liệu hiện có không cho thấy việc này có thể ngăn ngừa dị tật hoặc dị dạng bẩm sinh khi phơi nhiễm với valproat.
- Cần bắt đầu giám sát trước sinh để phát hiện sự xuất hiện dị tật ống thần kinh hoặc các dị dạng khác
Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh
- Các trường hợp xảy ra hội chứng xuất huyết rất hiếm gặp trên trẻ sơ sinh có mẹ đã từng sử dụng valproat trong thai kỳ. Hội chứng xuất huyết này liên quan tới sự thiếu hụt tiểu cầu, thiếu fibrinogen trong máu và/hoặc liên quan tới việc giảm các yếu tố đông máu khác. Tình trạng máu không có fibrinogen cũng đã được báo cáo và có thể gây nguy hiểm tính mạng. Tuy nhiên, triệu chứng này cần phải được phân biệt với sự thiếu hụt vitamin K gây ra bởi phenobarbital và các chất gây cảm ứng enzyme. Do đó, cần tiến hành các xét nghiệm huyết học như việc đếm số lượng tiểu cầu, đo nồng độ fibrinogen trong huyết thanh, các xét nghiệm đông máu và các yếu tố đông máu khác trên trẻ sơ sinh.
- Các trường hợp hạ đường huyết đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối của thai kỳ.
- Các trường hợp thiểu năng tuyến giáp cũng đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat khi mang thai.
- Hội chứng cai thuốc (như kích động, vật vã, kích thích quá mức, lo sợ, tăng động, rối loạn trương lực cơ, run cơ, co giật và rối loạn ăn uống) có thể xảy ra trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối thai kỳ.
Phụ nữ cho con bú
Valproat được bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ từ 1% tới 10% so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ. Các rối loạn về máu cũng đã được báo cáo trên trẻ có mẹ đang điều trị bằng valproat (xem mục Tác dụng không mong muốn)
Quyết định ngừng cho trẻ bú sữa mẹ hay ngừng điều trị bằng Mageum cần được cân nhắc dựa trên lợi ích của việc bú sữa mẹ của trẻ và lợi ích của việc điều trị cho người mẹ.
Khả năng sinh sản
Mất kinh nguyệt, buồng trứng đa nang và tăng nồng độ testosteron trong máu ở phụ nữ sử dụng valproat đã được báo cáo (xem mục Tác dụng không mong muốn). Sử dụng valproat có thể dẫn tới suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới (xem mục Tác dụng không mong muốn). Tình trạng rối loạn chức năng sinh sản này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị bằng valproat.
Nguy cơ liên quan tới việc phơi nhiễm với valproat trong thai kỳ
Việc sử dụng valproat dưới dạng đơn trị liệu hoặc đa trị liệu đều có liên quan tới một số bất thường trong thai kỳ. Các dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ dị dạng bẩm sinh khi sử dụng phác đồ đa trị liệu trong đó có thuốc chứa valproat lớn hơn so với đơn trị liệu bằng valproat.
Dị dạng bẩm sinh
Các dữ liệu thu được từ một nghiên cứu gộp (bao gồm từ nguồn dữ liệu hồ sơ bệnh án và từ các nghiên cứu thuần tập) đã chỉ ra rằng 10,73% số trẻ có mẹ mắc bệnh động kinh sử dụng valproat đơn trị liệu trong thai kỳ bị dị dạng bẩm sinh (khoảng tin cậy 95%: 8,16 - 13,29). Nguy cơ bị dị tật nặng lớn hơn so với quần thể bình thường (với tỷ lệ dị tật chỉ chiếm từ 2 - 3%). Nguy cơ này phụ thuộc liều nhưng liều dưới ngưỡng vẫn chưa chứng minh được là không gây hại.
Các dữ liệu hiện có cho thấy có sự tăng tỷ lệ dị tật thai nhi cả nhẹ và nặng. Loại dị dạng thường gặp nhất là dị tật ống thần kinh, biến dạng mặt, hở hàm ếch, hẹp hộp sọ, dị tật tim mạch, thận và niệu sinh dục, dị tật ở chỉ (bao gồm bất sản xương quay hai bên) và đa dị dạng nhiều hệ cơ quan khác trên cơ thể.
Rối loạn phát triển
Dữ liệu hiện có cho thấy việc phơi nhiễm với valproat có thể dẫn tới tác dụng bất lợi lên sự phát triển tâm thần và thể chất của trẻ bị phơi nhiễm. Nguy cơ này phụ thuộc liều nhưng liều dưới ngưỡng vẫn không loại trừ được nguy cơ, Khoảng thời gian chính xác trong thai kỳ bị ảnh hưởng bởi nguy cơ này vẫn còn chưa được xác định chắc chắn và khả năng nguy cơ xảy ra trong suốt thai kỳ không thể loại trừ.
Các nghiên cứu trên trẻ ở độ tuổi mẫu giáo từng bị phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai đã chỉ ra rằng 30 - 40% số trẻ bị chậm phát triển trong thời kỳ đầu như chậm nói và chậm biết đi, khả năng nhận thức chậm, khả năng ngôn ngữ (đọc và hiểu) nghèo nàn và có vấn đề về trí nhớ.
Chỉ số thông minh IQ được đo trên đối tượng trẻ em ở độ tuổi đi học (6 tuổi) đã từng bị phơi nhiễm valproat khi người mẹ mang thai thấp hơn trung bình 7 - 10 điểm so với nhóm trẻ từng bị phơi nhiễm với các thuốc chống động kinh khác. Mặt dù không thể loại trừ được vai trò của các yếu tố gây nhiễu, nhưng dữ liệu trên hiện có đã chỉ ra rằng nguy cơ giảm sút về mặt trí tuệ ở trẻ có thể độc lập với IQ của người mẹ
Dữ liệu đối với hậu quả lâu dài hiện còn hạn chế.
Các dữ liệu hiện có chỉ ra rằng trẻ phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai có nguy cơ gây tự kỷ tăng khoảng 3 lần và tự kỷ thời niên thiếu tăng khoảng 5 lần so với quần thể thông thường.
Dữ liệu cho thấy trẻ em phơi nhiễm valproat trong tử cung người mẹ khi mang thai có nhiều khả năng mắc các triệu chứng của chứng rối loạn tăng động giảm tập trung (ADHD) còn hạn chế.
Bé gái, trẻ vị thành niên nữ và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (xem phần trên và mục Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng)
Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai
- Trong thai kỳ mang thai, cơn co giật - giật rung và trạng thái động kinh kèm theo thiếu oxy ở người mẹ có thể dẫn tới nguy cơ tử vong cho cả mẹ và thai nhi.
- Nếu phụ nữ có kế hoạch mang thai hoặc đang mang thai, việc điều trị bằng valproat nên được đánh giá lại. Đối với bệnh nhân nữ có kế hoạch mang thai, cần chuyển sang các biện pháp điều trị khác thay thế trước khi thụ thai, nếu có thể.
Việc điều trị bằng valproat không nên ngừng lại khi chưa được đánh giá lại lợi ích và nguy cơ bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh động kinh. Trong trường hợp cân bằng lợi ích - nguy cơ của việc sử dụng valproat trong thai kỳ đã được đánh giá cẩn thận và việc điều trị bằng valproat có thể tiếp tục, cần lưu ý các khuyến cáo sau:
- Sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và chia liều hàng ngày của valproat thành vài liệu nhỏ hơn và uống nhiều lần trong ngày. Ưu tiên sử dụng dạng bào chế giải phóng kéo dài hơn so với các dạng bào chế khác nhằm mục đích tránh nồng độ đỉnh cao trong huyết tương.
- Việc bổ sung folat trước khi mang thai có thể làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh thường xảy ra trong thai kỳ. Tuy nhiên, các dữ liệu hiện có không cho thấy việc này có thể ngăn ngừa dị tật hoặc dị dạng bẩm sinh khi phơi nhiễm với valproat.
- Cần bắt đầu giám sát trước sinh để phát hiện sự xuất hiện dị tật ống thần kinh hoặc các dị dạng khác
Nguy cơ đối với trẻ sơ sinh
- Các trường hợp xảy ra hội chứng xuất huyết rất hiếm gặp trên trẻ sơ sinh có mẹ đã từng sử dụng valproat trong thai kỳ. Hội chứng xuất huyết này liên quan tới sự thiếu hụt tiểu cầu, thiếu fibrinogen trong máu và/hoặc liên quan tới việc giảm các yếu tố đông máu khác. Tình trạng máu không có fibrinogen cũng đã được báo cáo và có thể gây nguy hiểm tính mạng. Tuy nhiên, triệu chứng này cần phải được phân biệt với sự thiếu hụt vitamin K gây ra bởi phenobarbital và các chất gây cảm ứng enzyme. Do đó, cần tiến hành các xét nghiệm huyết học như việc đếm số lượng tiểu cầu, đo nồng độ fibrinogen trong huyết thanh, các xét nghiệm đông máu và các yếu tố đông máu khác trên trẻ sơ sinh.
- Các trường hợp hạ đường huyết đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối của thai kỳ.
- Các trường hợp thiểu năng tuyến giáp cũng đã được báo cáo trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat khi mang thai.
- Hội chứng cai thuốc (như kích động, vật vã, kích thích quá mức, lo sợ, tăng động, rối loạn trương lực cơ, run cơ, co giật và rối loạn ăn uống) có thể xảy ra trên trẻ sơ sinh có mẹ từng sử dụng valproat trong ba tháng cuối thai kỳ.
Phụ nữ cho con bú
Valproat được bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ từ 1% tới 10% so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ. Các rối loạn về máu cũng đã được báo cáo trên trẻ có mẹ đang điều trị bằng valproat (xem mục Tác dụng không mong muốn)
Quyết định ngừng cho trẻ bú sữa mẹ hay ngừng điều trị bằng Mageum cần được cân nhắc dựa trên lợi ích của việc bú sữa mẹ của trẻ và lợi ích của việc điều trị cho người mẹ.
Khả năng sinh sản
Mất kinh nguyệt, buồng trứng đa nang và tăng nồng độ testosteron trong máu ở phụ nữ sử dụng valproat đã được báo cáo (xem mục Tác dụng không mong muốn). Sử dụng valproat có thể dẫn tới suy giảm khả năng sinh sản ở nam giới (xem mục Tác dụng không mong muốn). Tình trạng rối loạn chức năng sinh sản này có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị bằng valproat.
7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không dùng trong khi lái xe và vận hành máy móc.
8. Tác dụng không mong muốn
- Lú lẫn hay co giật: Vài trường hợp có trạng thái sững sờ riêng biệt hay đi kèm với sự xuất hiện trở lại các cơn động kinh trong khi điều trị với valproat, hiện tượng này sẽ giảm khi ngưng điều trị hay giảm liều. Những trường hợp này thường xảy ra khi điều trị phối hợp (nhất là với phenobarbital) hoặc sau khi tăng đột ngột các liều valproat.
- Rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, đau dạ dày) thường xảy ra trên một vài bệnh nhân khi bắt đầu điều trị, nhưng thông thường sẽ biến mất sau vài ngày mà không cần phải ngưng thuốc.
- Vài tác dụng không mong muốn thoáng qua và/hoặc liên quan đến liều thường được ghi nhận: rụng tóc, run rẩy với biên độ nhỏ.
- Đã có báo cáo về hiện tượng giảm riêng rẽ fibrinogen hay tăng thời gian chảy máu mà không biểu hiện trên lâm sàng.
- Tác dụng phụ trên huyết học: Thường xảy ra giảm lượng tiểu cầu, hiếm khi bị thiếu máu, giảm bạch cầu hay giảm toàn thể huyết cầu.
- Có vài trường hợp viêm tụy, đôi khi gây tử vong.
- Tăng amoniac - huyết trung bình và riêng rẽ mà không có sự thay đổi các xét nghiệm chức năng gan có thể xảy ra thường xuyên và không cần ngưng thuốc.
- Có thể tăng cân, vô kinh và kinh nguyệt không đều.
- Dị dạng bẩm sinh và rối loạn phát triển trí tuệ (xem mục Thận trọng)
Báo cáo phản ứng có hại nghi ngờ
Báo cáo phản ứng có hại sau khi thuốc được cấp phép lưu hành rất quan trọng để tiếp tục giám sát cân bằng lợi ích nguy cơ của thuốc. Cán bộ y tế cần báo cáo tất cả phản ứng có hại về Trung tâm quốc gia hoặc trung tâm khu vực về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc.
- Rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, đau dạ dày) thường xảy ra trên một vài bệnh nhân khi bắt đầu điều trị, nhưng thông thường sẽ biến mất sau vài ngày mà không cần phải ngưng thuốc.
- Vài tác dụng không mong muốn thoáng qua và/hoặc liên quan đến liều thường được ghi nhận: rụng tóc, run rẩy với biên độ nhỏ.
- Đã có báo cáo về hiện tượng giảm riêng rẽ fibrinogen hay tăng thời gian chảy máu mà không biểu hiện trên lâm sàng.
- Tác dụng phụ trên huyết học: Thường xảy ra giảm lượng tiểu cầu, hiếm khi bị thiếu máu, giảm bạch cầu hay giảm toàn thể huyết cầu.
- Có vài trường hợp viêm tụy, đôi khi gây tử vong.
- Tăng amoniac - huyết trung bình và riêng rẽ mà không có sự thay đổi các xét nghiệm chức năng gan có thể xảy ra thường xuyên và không cần ngưng thuốc.
- Có thể tăng cân, vô kinh và kinh nguyệt không đều.
- Dị dạng bẩm sinh và rối loạn phát triển trí tuệ (xem mục Thận trọng)
Báo cáo phản ứng có hại nghi ngờ
Báo cáo phản ứng có hại sau khi thuốc được cấp phép lưu hành rất quan trọng để tiếp tục giám sát cân bằng lợi ích nguy cơ của thuốc. Cán bộ y tế cần báo cáo tất cả phản ứng có hại về Trung tâm quốc gia hoặc trung tâm khu vực về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc.
9. Tương tác với các thuốc khác
- Dùng đồng thời rượu hay các thuốc làm suy nhược hệ thần kinh trung ương, các chất ức chế monoamine oxidase (MAO) với valproat có thể làm tăng tác động suy nhược hệ thần kinh trung ương.
- Tác động hạ prothrombin huyết do valproat có thể gây tăng tác động của các dẫn chất indandione hay coumarin và có thể gây tăng nguy cơ chảy máu trên bệnh nhân dùng heparin hay các thuốc làm tan huyết khối.
- Dùng đồng thời barbiturate hay primidone với valproat sẽ gây tăng cao hơn nồng độ barbiturate hay primidone trong huyết thanh, điều này sẽ làm tăng sự suy nhược hệ thần kinh trung ương và độc tính trên thần kinh. Cần phải điều chỉnh liều của barbiturate hay primidong.
- Dùng đồng thời clonazepam với valproat có thể gây ra tình trạng cơn vắng ý thức.
- Dùng đồng thời felbamate có thể làm tăng nồng độ valproat trong huyết tương lên bởi 35% đến 50%. Cần phải giảm liều valproat khi khởi đầu điều trị với felbamate.
- Dùng đồng thời các thuốc độc hại gan với valproat có thể làm tăng nguy cơ độc hại gan. Nên theo dõi thận trọng những bệnh nhân dùng thuốc kéo dài hay có tiền sử bị bệnh gan.
- Tác động hạ prothrombin huyết do valproat có thể gây tăng tác động của các dẫn chất indandione hay coumarin và có thể gây tăng nguy cơ chảy máu trên bệnh nhân dùng heparin hay các thuốc làm tan huyết khối.
- Dùng đồng thời barbiturate hay primidone với valproat sẽ gây tăng cao hơn nồng độ barbiturate hay primidone trong huyết thanh, điều này sẽ làm tăng sự suy nhược hệ thần kinh trung ương và độc tính trên thần kinh. Cần phải điều chỉnh liều của barbiturate hay primidong.
- Dùng đồng thời clonazepam với valproat có thể gây ra tình trạng cơn vắng ý thức.
- Dùng đồng thời felbamate có thể làm tăng nồng độ valproat trong huyết tương lên bởi 35% đến 50%. Cần phải giảm liều valproat khi khởi đầu điều trị với felbamate.
- Dùng đồng thời các thuốc độc hại gan với valproat có thể làm tăng nguy cơ độc hại gan. Nên theo dõi thận trọng những bệnh nhân dùng thuốc kéo dài hay có tiền sử bị bệnh gan.
10. Dược lý
Valproat không làm thay đổi đáp ứng noron thần kinh đến liệu pháp ion hóa được cung cấp bởi GABA (gamma amino butyric acid). Trên các noron được phân lập từ một vùng riêng biệt, hạch dưới đáy thần kinh phế vị (hạch rối), valproat cũng làm giảm nhẹ ngưỡng dưới của dòng Ca2+ có liên quan đến lâm sàng. Tác động này tương tự như ethosuximide ở noron vùng đồi thị.
Một cơ chế khác liên quan đến sự chuyển hóa của GABA có thể góp phần vào tác động chống động kinh của valproat. Mặc dù valproat không tác động trên sự đáp ứng với GABA, nhưng làm tăng số lượng GABA, điều này có thể được phục hồi từ não sau khi dùng thuốc cho súc vật. Trên in vitro, valproat có thể kích thích hoạt tính của enzyme tổng hợp GABA, enzyme glutamic acid decarboxylase, và ức chế các enzyme thoái hóa GABA, enzyme GABA transaminase và succinic semialdehyde dehydrogenase. Cho đến nay vẫn khó xác định mối liên quan giữa việc tăng nồng độ GABA với tác động chống động kinh của valproat.
Một cơ chế khác liên quan đến sự chuyển hóa của GABA có thể góp phần vào tác động chống động kinh của valproat. Mặc dù valproat không tác động trên sự đáp ứng với GABA, nhưng làm tăng số lượng GABA, điều này có thể được phục hồi từ não sau khi dùng thuốc cho súc vật. Trên in vitro, valproat có thể kích thích hoạt tính của enzyme tổng hợp GABA, enzyme glutamic acid decarboxylase, và ức chế các enzyme thoái hóa GABA, enzyme GABA transaminase và succinic semialdehyde dehydrogenase. Cho đến nay vẫn khó xác định mối liên quan giữa việc tăng nồng độ GABA với tác động chống động kinh của valproat.
11. Quá liều và xử trí quá liều
Triệu chứng: Dấu hiệu lâm sàng của quá liều cấp ồ ạt thường bao gồm hồn mê, giảm trương lực cơ, giảm phản xạ, co đồng tử, suy chức năng hô hấp.
Xử trí: Rửa dạ dày có hữu ích cho đến 10-12 giờ sau khi quá liều, gây lợi tiểu thẩm thấu, theo dõi tim mạch và hô hấp. Trong những trường hợp hiếm, thẩm tách hoặc truyền thay máu có thể được thực hiện
Xử trí: Rửa dạ dày có hữu ích cho đến 10-12 giờ sau khi quá liều, gây lợi tiểu thẩm thấu, theo dõi tim mạch và hô hấp. Trong những trường hợp hiếm, thẩm tách hoặc truyền thay máu có thể được thực hiện
12. Bảo quản
Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô, tránh ánh sáng. Nhiệt độ không quá 30°C.