Dược sĩ Nguyễn Lâm Ngọc TiênĐã duyệt nội dung
Dược sĩ Nguyễn Lâm Ngọc Tiên
Đã duyệt nội dung
Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Nasrix 20/10mg
Hoạt chất: Ezetimibe 10mg, Simvastatin 20mg.
Tá dược: Cellactose 80, croscarmellose natri, silicon dioxyd, talc, magnesi stearat.
Tá dược: Cellactose 80, croscarmellose natri, silicon dioxyd, talc, magnesi stearat.
2. Công dụng của Nasrix 20/10mg
NASRIX được chỉ định như một liệu pháp hỗ trợ kèm ăn kiêng để điều trị tăng cholesterol huyết tiên phát (dị hợp tử gia đình và không gia đình) hoặc tăng lipid huyết hỗn hợp khi điều trị phối hợp thích hợp:
- Không đạt mục tiêu điều trị khi dùng simvastatin đơn trị.
- Đã điều trị với simvastatin và ezetimibe.
- Không đạt mục tiêu điều trị khi dùng simvastatin đơn trị.
- Đã điều trị với simvastatin và ezetimibe.
3. Liều lượng và cách dùng của Nasrix 20/10mg
- NASRIX đươc sử dụng đường uống, một lần mỗi ngày vào buổi tối, không bị ảnh hưởng bởi thức ản. Không được bẻ viên thuốc.
- Bệnh nhân nên theo một chế độ ăn ít cholesterol khi bắt đầu sử dụng thuốc và tiếp tục theo chế độ ăn uống này trong suốt thời gian điều trị.
- Người lớn: Liều dùng thông thường là 1 viên/ ngày.
- Liều dùng simvastatin nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân dựa trên mức độ lipid huyết tương. Nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần và phải theo dõi phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là phản ứng có hại đối với hệ cơ.
- Liều khởi đầu simvastatin thường là 10mg hoặc 20mg/ ngày, tăng liều sau 4 tuần nếu cần thiết, liều tối đa là 80mg/ ngày. Do nguy cơ tác dụng không mong muốn, liều tối đa 40mg chỉ sử dụng khi thật cần thiết và dưới sự theo dõi của các bác sĩ chuyên khoa.
- Viên NASRIX là dạng viên kết hợp chứa simvastatin 20mg/ ezetimibe 10mg, được sử dụng để thay thế viên simvastatin 20mg và ezetimibe 10mg riêng lẻ hoặc được dùng để phối hợp thêm ezetimibe khi điều trị bằng simvastatin 20mg không đạt được mục tiêu điều trị. NASRIX không thích hợp với chỉ định điều trị với liều lượng khác.
- Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này.
- Trẻ em: Khởi đầu điều trị nên được tiến hành dưới sự theo dõi của bác sỹ chuyên khoa.
Trẻ em trên 10 tuổi (tình trạng dậy thì: Bé trai có chí số tanner > II và bé gái ít nhất 1 năm sau khi có kinh nguyệt): Thông tin lâm sàng trên trẻ em (10 - 17 tuổi) còn giới hạn. Liều simvastatin nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân, liều khởi đầu thường là 10mg/ngày, tối đa là 40mg/ngày.
- Trẻ em dưới 10 tuổi: Không khuyến cáo sử dụng NASRIX trên trẻ em dưới 10 tuổi do chưa đầy đủ dữ liệu về an toàn và hiệu quả. Kinh nghiệm trên trẻ em trước khi dậy thì còn hạn chế.
- Bệnh nhân suy gan: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh 5 - 6). Không khuyến cáo sử dụng NASRIX trên bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh 7 - 9) và nặng (chỉ số Child-Pugh > 9). Chống chỉ định cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không rõ nguyên nhân.
- Bệnh nhân suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (mức lọc cầu thận > 60ml/phút 1.73 m2). Ở bệnh nhân suy thận mạn và có mức lọc cầu thận < 60ml/phút 1.73 m2 liều NASRIX khuyến cáo là 1viên/ngày uống 1 lần vào buổi tối. Thận trọng khi sử dụng liều cao hơn.
- Dùng chung với amiodaron, amlodipin, ranolazin: Không nên dùng quá 20mg simvastatin/ngày.
- Bệnh nhân nên theo một chế độ ăn ít cholesterol khi bắt đầu sử dụng thuốc và tiếp tục theo chế độ ăn uống này trong suốt thời gian điều trị.
- Người lớn: Liều dùng thông thường là 1 viên/ ngày.
- Liều dùng simvastatin nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân dựa trên mức độ lipid huyết tương. Nên bắt đầu điều trị với liều thấp nhất mà thuốc có tác dụng, sau đó nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bằng cách tăng liều từng đợt cách nhau không dưới 4 tuần và phải theo dõi phản ứng có hại của thuốc, đặc biệt là phản ứng có hại đối với hệ cơ.
- Liều khởi đầu simvastatin thường là 10mg hoặc 20mg/ ngày, tăng liều sau 4 tuần nếu cần thiết, liều tối đa là 80mg/ ngày. Do nguy cơ tác dụng không mong muốn, liều tối đa 40mg chỉ sử dụng khi thật cần thiết và dưới sự theo dõi của các bác sĩ chuyên khoa.
- Viên NASRIX là dạng viên kết hợp chứa simvastatin 20mg/ ezetimibe 10mg, được sử dụng để thay thế viên simvastatin 20mg và ezetimibe 10mg riêng lẻ hoặc được dùng để phối hợp thêm ezetimibe khi điều trị bằng simvastatin 20mg không đạt được mục tiêu điều trị. NASRIX không thích hợp với chỉ định điều trị với liều lượng khác.
- Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân này.
- Trẻ em: Khởi đầu điều trị nên được tiến hành dưới sự theo dõi của bác sỹ chuyên khoa.
Trẻ em trên 10 tuổi (tình trạng dậy thì: Bé trai có chí số tanner > II và bé gái ít nhất 1 năm sau khi có kinh nguyệt): Thông tin lâm sàng trên trẻ em (10 - 17 tuổi) còn giới hạn. Liều simvastatin nên được điều chỉnh theo từng bệnh nhân, liều khởi đầu thường là 10mg/ngày, tối đa là 40mg/ngày.
- Trẻ em dưới 10 tuổi: Không khuyến cáo sử dụng NASRIX trên trẻ em dưới 10 tuổi do chưa đầy đủ dữ liệu về an toàn và hiệu quả. Kinh nghiệm trên trẻ em trước khi dậy thì còn hạn chế.
- Bệnh nhân suy gan: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (chỉ số Child-Pugh 5 - 6). Không khuyến cáo sử dụng NASRIX trên bệnh nhân suy gan trung bình (chỉ số Child-Pugh 7 - 9) và nặng (chỉ số Child-Pugh > 9). Chống chỉ định cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không rõ nguyên nhân.
- Bệnh nhân suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (mức lọc cầu thận > 60ml/phút 1.73 m2). Ở bệnh nhân suy thận mạn và có mức lọc cầu thận < 60ml/phút 1.73 m2 liều NASRIX khuyến cáo là 1viên/ngày uống 1 lần vào buổi tối. Thận trọng khi sử dụng liều cao hơn.
- Dùng chung với amiodaron, amlodipin, ranolazin: Không nên dùng quá 20mg simvastatin/ngày.
4. Chống chỉ định khi dùng Nasrix 20/10mg
- Bệnh nhân mẫn cảm với simvastatin, ezetimibe hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
- Bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không rõ nguyên nhân.
- Sử dụng chung với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, gemfibrozil, cyclosporin, danazol và các thuốc chứa cobicistat).
- Dùng chung với verapamil, diltiazem, dronedaron.
- Không dùng simvastatin quá 40mg khi phối hợp cùng với lomitapid.
- Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.
- Bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh kéo dài mà không rõ nguyên nhân.
- Sử dụng chung với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, gemfibrozil, cyclosporin, danazol và các thuốc chứa cobicistat).
- Dùng chung với verapamil, diltiazem, dronedaron.
- Không dùng simvastatin quá 40mg khi phối hợp cùng với lomitapid.
5. Thận trọng khi dùng Nasrix 20/10mg
- Trước và trong khi điều trị với statin, nên kết hợp kiểm soát cholesterol huyết bằng các biện pháp như chế độ ăn, giảm cân, tập thể dục, và điều trị các bệnh có thể là nguyên nhân của tăng lipid. Phải định kỳ kiểm tra lipid huyết và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Mục tiêu điều trị là giảm cholesterol LDL, vì vậy cần sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều tri và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi không xét nghiệm được cholesterol LDL, mới sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.
- Bệnh cơ/tiêu cơ vân: Bệnh cơ và tiêu cơ vân đã được báo cáo khi sử dụng ezetimibe. Hầu hết báo cáo tiêu cơ vân xảy ra trên bệnh nhân sử dụng ezetimibe kết hợp với statin. Tuy nhiên tiêu cơ vân rất hiếm gặp ở bệnh nhân sử dụng ezetimibe đơn trị cũng như khi sử dụng đồng thời ezetimibe với các thuốc khác có thể tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Nguy cơ tiêu cơ vân tăng khi hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương cao.
- Phải cân nhắc bệnh cơ ở bất cứ người bệnh nào đang điều trị statin mà có đau cơ lan tỏa, cơ yếu hoặc nắn vào đau, và/ hoặc có nồng độ CK huyết thanh tăng cao (lớn hơn gấp 5 lần giới hạn cao của bình thường). Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CK huyết thanh tăng cao hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Nếu đau cơ mà không tăng hoặc tăng vừa phải CK huyết thanh (< 5 lần giới hạn cao của bình thường), phải giám sát người bệnh hàng tuần, cho tới khi các triệu chứng đỡ, nếu xấu đi, phải ngừng thuốc.
- Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm khuẩn cấp nặng, hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.
- Giảm chức năng của protein vận chuyển: Giảm chức năng của protein vận chuyển OATP ở gan có thể tăng phơi nhiễm hệ thống của acid simvastatin và tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. Nguyên nhân có thể do ức chế bởi tương tác thuốc (như cyclosporin) hoặc ở bệnh nhân mang gen SLCO IB 1 C.521T > C
- Theo dõi creatin kinase (CK): Creatinin kinase (CK) không nên đo sau khi luyện tập thể thao mạnh hoặc có một nguyên nhân khác có thể gây tăng CK. Nếu nồng độ CK tăng đáng kể (> 5 lần ULN: Giới hạn bình thường trên), xét nghiệm xác định lại trong vòng 5 - 7 ngày. Nếu kết quả xét nghiệm lại cho thấy CK > 5 lần ULN, không nên điều trị vđi simvastatin.
- Trước khi điều trị xét nghiệm CK nên được tiến hành trong các trường hợp: Suy giảm chức năng thận, là nữ giới, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan và/ hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/ nguy cơ và theo dõi trên lâm sàng khi điều trị bằng statin.
- Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần ULN không nên bắt đầu điều trị bằng statin.
- Trong quá trình điều trị bằng statin: Bệnh nhân cần phải thông báo ngay về đau cơ, yếu cơ hoặc co cứng cơ không rõ nguyên nhân, đặc biệt kèm vđi khó chịu và sốt. Nên kiểm tra nồng độ CK ở bệnh nhân. Ngừng thuốc nếu nồng độ CK > 5 lần ULN hoặc nếu triệu chứng cơ nặng và gây bất tiện cho sinh hoạt hàng ngày (thậm chí nếu nồng độ CK < 5 lần ULN). Ngừng thuấc khi nghi ngờ bệnh cơ do bất kỳ nguyên nhân nào.
- Đã có báo cáo các trường hợp rất hiếm gặp bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM) trong và sau khi điều trị với statin. IMNM trên lâm sàng đặc trưng bởi yếu cơ gần đây và tăng creatin kinase huyết thanh kéo dài mặc dù bệnh nhân đã ngừng điều trị với statin.
Nếu triệu chứng được giải quyết và nồng độ CK trở về mức bình thường, cân nhắc sử dụng lại NASRIX hoặc chuyển đổi qua thuốc chứa statin khác ở liều thấp nhất có hiệu quả và cần theo dõi chặt chẽ.
- Việc điều trị vđi statin nên ngừng tạm thời một vài ngày trước khi đại phẫu hoặc các can thiệp y tế khác.
- Enzym gan:
Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít người bệnh uống ezetimibe kết hợp vđi simvastatin thấy tăng rõ rệt transaminase huyết thanh (> 3 lần ULN). Khuyến cáo làm xét nghiệm enzym gan trước khi bắt đầu điều trị và trong trường hợp chỉ định lâm sàng yêu cầu xét nghiệm sau đó (như có các biểu hiện gợi ý có tổn thương gan). Giám sát định kỳ chức năng gan như khuyến cáo trước đây thường không giúp ích vì tổn thương gan nặng do dùng statin hiếm xảy ra và không tiên đoán được ở mỗi người bệnh, cần thận trọng khi dùng simvastatin ở bệnh nhân nghiện rượu nặng và/ hoặc có tiền sử bệnh gan. Nên ngưng hoặc giảm liều simvastatin nếu nồng độ transaminase huyết thanh gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Lưu ý ALT có thể có nguồn gốc từ cơ, do đó nếu ALT tăng cùng với CK có thể là dấu hiệu bệnh cơ.
- Suy gan:
Do chưa biết ảnh hưởng khi tăng nồng độ ezetimibe ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng nên không dùng thuốc cho những bệnh nhân này.
- Bệnh đái tháo đường:
Nhóm statin có thể tăng đường huyết, HbAlc ở một số bệnh nhân, cần theo dõi đường huyết ở bệnh nhân có nguy cơ, và có biện pháp điều trị thích hợp nếu tăng đường huyết. Lợi ích giảm nguy cơ biến cố tim mạch lớn hơn nguy cơ đái tháo đường, không nên ngừng điều trị statin.
- Trẻ em:
An toàn và hiệu quả khi sử dụng phối hợp simvastatin và ezetimibe trên trẻ em từ 10 -17 tuổi bị tăng cholesterol huyết dị hợp tử gia đình đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng ở bé trai (chỉ số Tanner > n) và bé gái ít nhít 1 năm sau khi có kinh nguyệt.
Trong nghiên cứu trên không phát hiện có ảnh hưởng nào trên sự phát triển và trưởng thành của bé trai và bé gái, hoặc ảnh hưởng trên chu kỳ kinh nguyệt của bé gái. Tuy nhiên ảnh hưởng của ezetimibe trên sự phát triển và trưởng thành khi sử dụng kéo dài > 33 tuần chưa được nghiên cứu.
- Ezetimibe chưa được nghiên cứu trên trẻ em dưới 10 tuổi hoặc bé gái chưa có kinh nguyệt.
Hiệu quả khi sử dụng ezetimibe kéodài trên trẻ em dứoi 17 tuổi để giảm bệnh tật và tử vong khi trưởng thành chưa được nghiên cứu.
Các Fibrat: Chưa có thòng tin về an toàn và hiệu quả của ezetimibe phối hợp với fibrat.
Sử dụng đồng thời với thuốc chống đông coumarin: Khi sử dụng NASRIX cùng với warfarin hoặc các thuốc chống đông kiểu coumarin, hoặc fluindion, cần theo dõi INR một cách thận trọng.
- Bệnh phổi kẽ: Đã có báo cáo bệnh phổi kẽ với một số statin, bao gồm cả simvastatin, đặc biệt là khi điều trị lâu dài. Biểu hiện có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khỏe (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu có nghi ngờ bệnh nhân bị bệnh phổi kê, nên ngừng statin.
- Các thận trọng khác:
Chi dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol huyết rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.
NASRIX có chứa lactose, bệnh nhân không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng.
- Bệnh cơ/tiêu cơ vân: Bệnh cơ và tiêu cơ vân đã được báo cáo khi sử dụng ezetimibe. Hầu hết báo cáo tiêu cơ vân xảy ra trên bệnh nhân sử dụng ezetimibe kết hợp với statin. Tuy nhiên tiêu cơ vân rất hiếm gặp ở bệnh nhân sử dụng ezetimibe đơn trị cũng như khi sử dụng đồng thời ezetimibe với các thuốc khác có thể tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Nguy cơ tiêu cơ vân tăng khi hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương cao.
- Phải cân nhắc bệnh cơ ở bất cứ người bệnh nào đang điều trị statin mà có đau cơ lan tỏa, cơ yếu hoặc nắn vào đau, và/ hoặc có nồng độ CK huyết thanh tăng cao (lớn hơn gấp 5 lần giới hạn cao của bình thường). Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CK huyết thanh tăng cao hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Nếu đau cơ mà không tăng hoặc tăng vừa phải CK huyết thanh (< 5 lần giới hạn cao của bình thường), phải giám sát người bệnh hàng tuần, cho tới khi các triệu chứng đỡ, nếu xấu đi, phải ngừng thuốc.
- Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm khuẩn cấp nặng, hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.
- Giảm chức năng của protein vận chuyển: Giảm chức năng của protein vận chuyển OATP ở gan có thể tăng phơi nhiễm hệ thống của acid simvastatin và tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. Nguyên nhân có thể do ức chế bởi tương tác thuốc (như cyclosporin) hoặc ở bệnh nhân mang gen SLCO IB 1 C.521T > C
- Theo dõi creatin kinase (CK): Creatinin kinase (CK) không nên đo sau khi luyện tập thể thao mạnh hoặc có một nguyên nhân khác có thể gây tăng CK. Nếu nồng độ CK tăng đáng kể (> 5 lần ULN: Giới hạn bình thường trên), xét nghiệm xác định lại trong vòng 5 - 7 ngày. Nếu kết quả xét nghiệm lại cho thấy CK > 5 lần ULN, không nên điều trị vđi simvastatin.
- Trước khi điều trị xét nghiệm CK nên được tiến hành trong các trường hợp: Suy giảm chức năng thận, là nữ giới, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan và/ hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/ nguy cơ và theo dõi trên lâm sàng khi điều trị bằng statin.
- Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần ULN không nên bắt đầu điều trị bằng statin.
- Trong quá trình điều trị bằng statin: Bệnh nhân cần phải thông báo ngay về đau cơ, yếu cơ hoặc co cứng cơ không rõ nguyên nhân, đặc biệt kèm vđi khó chịu và sốt. Nên kiểm tra nồng độ CK ở bệnh nhân. Ngừng thuốc nếu nồng độ CK > 5 lần ULN hoặc nếu triệu chứng cơ nặng và gây bất tiện cho sinh hoạt hàng ngày (thậm chí nếu nồng độ CK < 5 lần ULN). Ngừng thuấc khi nghi ngờ bệnh cơ do bất kỳ nguyên nhân nào.
- Đã có báo cáo các trường hợp rất hiếm gặp bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM) trong và sau khi điều trị với statin. IMNM trên lâm sàng đặc trưng bởi yếu cơ gần đây và tăng creatin kinase huyết thanh kéo dài mặc dù bệnh nhân đã ngừng điều trị với statin.
Nếu triệu chứng được giải quyết và nồng độ CK trở về mức bình thường, cân nhắc sử dụng lại NASRIX hoặc chuyển đổi qua thuốc chứa statin khác ở liều thấp nhất có hiệu quả và cần theo dõi chặt chẽ.
- Việc điều trị vđi statin nên ngừng tạm thời một vài ngày trước khi đại phẫu hoặc các can thiệp y tế khác.
- Enzym gan:
Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít người bệnh uống ezetimibe kết hợp vđi simvastatin thấy tăng rõ rệt transaminase huyết thanh (> 3 lần ULN). Khuyến cáo làm xét nghiệm enzym gan trước khi bắt đầu điều trị và trong trường hợp chỉ định lâm sàng yêu cầu xét nghiệm sau đó (như có các biểu hiện gợi ý có tổn thương gan). Giám sát định kỳ chức năng gan như khuyến cáo trước đây thường không giúp ích vì tổn thương gan nặng do dùng statin hiếm xảy ra và không tiên đoán được ở mỗi người bệnh, cần thận trọng khi dùng simvastatin ở bệnh nhân nghiện rượu nặng và/ hoặc có tiền sử bệnh gan. Nên ngưng hoặc giảm liều simvastatin nếu nồng độ transaminase huyết thanh gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Lưu ý ALT có thể có nguồn gốc từ cơ, do đó nếu ALT tăng cùng với CK có thể là dấu hiệu bệnh cơ.
- Suy gan:
Do chưa biết ảnh hưởng khi tăng nồng độ ezetimibe ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng nên không dùng thuốc cho những bệnh nhân này.
- Bệnh đái tháo đường:
Nhóm statin có thể tăng đường huyết, HbAlc ở một số bệnh nhân, cần theo dõi đường huyết ở bệnh nhân có nguy cơ, và có biện pháp điều trị thích hợp nếu tăng đường huyết. Lợi ích giảm nguy cơ biến cố tim mạch lớn hơn nguy cơ đái tháo đường, không nên ngừng điều trị statin.
- Trẻ em:
An toàn và hiệu quả khi sử dụng phối hợp simvastatin và ezetimibe trên trẻ em từ 10 -17 tuổi bị tăng cholesterol huyết dị hợp tử gia đình đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng ở bé trai (chỉ số Tanner > n) và bé gái ít nhít 1 năm sau khi có kinh nguyệt.
Trong nghiên cứu trên không phát hiện có ảnh hưởng nào trên sự phát triển và trưởng thành của bé trai và bé gái, hoặc ảnh hưởng trên chu kỳ kinh nguyệt của bé gái. Tuy nhiên ảnh hưởng của ezetimibe trên sự phát triển và trưởng thành khi sử dụng kéo dài > 33 tuần chưa được nghiên cứu.
- Ezetimibe chưa được nghiên cứu trên trẻ em dưới 10 tuổi hoặc bé gái chưa có kinh nguyệt.
Hiệu quả khi sử dụng ezetimibe kéodài trên trẻ em dứoi 17 tuổi để giảm bệnh tật và tử vong khi trưởng thành chưa được nghiên cứu.
Các Fibrat: Chưa có thòng tin về an toàn và hiệu quả của ezetimibe phối hợp với fibrat.
Sử dụng đồng thời với thuốc chống đông coumarin: Khi sử dụng NASRIX cùng với warfarin hoặc các thuốc chống đông kiểu coumarin, hoặc fluindion, cần theo dõi INR một cách thận trọng.
- Bệnh phổi kẽ: Đã có báo cáo bệnh phổi kẽ với một số statin, bao gồm cả simvastatin, đặc biệt là khi điều trị lâu dài. Biểu hiện có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khỏe (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu có nghi ngờ bệnh nhân bị bệnh phổi kê, nên ngừng statin.
- Các thận trọng khác:
Chi dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol huyết rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.
NASRIX có chứa lactose, bệnh nhân không dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
NASRK
- Chống chỉ định NASRIX trên phụ nữ mang thai, phụ nữ có ý định mang thai hoặc nghi ngờ có thai, chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol huyết rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác. Chưa có thông tin về việc sử dụng dạng phối hợp simvastatin/ ezetimibe trên phụ nữ mang thai. Nghiên cứu ưên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản.
Ezetimibe
- Chưa có thông tin về sử dụng ezetimibe trên phụ nữ có thai, sử dụng ezetimibe đơn trị trên động vật mang thai không thấy ảnh hưởng có hại gián tiếp và trực tiếp đến động vật mang thai, sự phát triểncủa thai nhi, quá trình sinh đẻ và sự phát triển sau khi sinh.
Simvastatin
- Chưa có đầy đủ thông tin về tính an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai. Vì các statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng statin trong thời kỳ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
- Ezetimibe phân bố vào sữa động vật, chưa biết thuốc có phân bố vào sữa người hay không. Chống chỉ định sử dụng NASRIX trên phụ nữ cho con bú.
- Ảnh hưởng của thuốc đốì vớii công việc (người vận hành máy móc, đang lái tàu xe, người làm việc trên cao và các trường hợp khác): Lưu ý việc sử dụng thuốc có thể gây chóng mặt, do đó cần phải thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc trong khi vẫn còn các triệu chứng trên.
- Chống chỉ định NASRIX trên phụ nữ mang thai, phụ nữ có ý định mang thai hoặc nghi ngờ có thai, chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol huyết rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác. Chưa có thông tin về việc sử dụng dạng phối hợp simvastatin/ ezetimibe trên phụ nữ mang thai. Nghiên cứu ưên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản.
Ezetimibe
- Chưa có thông tin về sử dụng ezetimibe trên phụ nữ có thai, sử dụng ezetimibe đơn trị trên động vật mang thai không thấy ảnh hưởng có hại gián tiếp và trực tiếp đến động vật mang thai, sự phát triểncủa thai nhi, quá trình sinh đẻ và sự phát triển sau khi sinh.
Simvastatin
- Chưa có đầy đủ thông tin về tính an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai. Vì các statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng statin trong thời kỳ mang thai.
Thời kỳ cho con bú
- Ezetimibe phân bố vào sữa động vật, chưa biết thuốc có phân bố vào sữa người hay không. Chống chỉ định sử dụng NASRIX trên phụ nữ cho con bú.
- Ảnh hưởng của thuốc đốì vớii công việc (người vận hành máy móc, đang lái tàu xe, người làm việc trên cao và các trường hợp khác): Lưu ý việc sử dụng thuốc có thể gây chóng mặt, do đó cần phải thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc trong khi vẫn còn các triệu chứng trên.
7. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn của viên phối htfp cao hơn so với placebo
Thường gặp (1/100 < ADR <1/10)
- Sinh hóa: Tầng ALT và/hoặc AST; tăng CK huyết. ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100)
- Sinh hóa: Tầng bilirubin huyết, tăng acid uric huyết, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng INR, protein niệu, giảm cân.
- Thần kinh: Chóng mặt, đau đầu.
- Tiêu hóa: Đau bụng, khó chịu ở bụng, đau bụng trên, chứng khó tiêu, đầy hơi, buồn nôn, nôn.
- Da và mô dưới da: Phát ban, ngứa.
- Cơ xương khớp: Đau khđp, co cơ, yếu cơ, khó chịu cơ vân, đau cơ, đau tứ chi.
- Toàn thân: Suy nhược, mệt mỏi, phù ngoại biên.
- Tâm thần: Rối loạn giấc ngủ.
Tác dụng không mong muốn của viên phối hợp cao hơn so với statin đơn trị
Thường gặp (1/100 < ADR < 1/10)
- Sinh hóa: Tầng ALT và/hoặc AST.
- Cơ xương khớp: Đau cơ.
Ít gặp (1/1.000 < ADR <1/100)
- Sinh hóa: Tầng bilirubin huyết, tăng CK huyết, tăng gamma-glutamyltransferase.
- Thần kinh: Đau đầu, dị cảm.
- Tiêu hóa: Chướng bụng, tiêu chảy, khô miệng, khó tiêu, đầy hơi, trào ngược dạ dày - thực quản, nôn.
- Da và mô dưới da: Ngứa, phát ban, mày đay.
- Cơ xương khớp: Đau khớp, đau lưng, co cơ, yếu cơ, đau cơ vân, đau tứ chi.
- Toàn thân: Suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù ngoại biên.
- Tâm thần: Mất ngủ.
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường
- Máu và bạch huyết: Giảm tiểu cầu, thiếu máu.
- Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, suy giảm trí nhđ.
- Hô hấp: Ho, khó thở, bệnh phổi kẽ.
- Tiêu hóa: Táo bón, viêm tụy, viêm dạ dày.
- Da và mô dưới da: Rụng tóc; Hồng ban đa dạng; Các phản ứng quá mẫn, bao gồm phátban, mày đay, phản ứng phản vệ, phù mạch.
- Cơ xương khớp: Chuột rút, bệnh cơ (bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vân có hoặc không kèm theo suy thận cấp, bệnh gân, đôi khi biến chứng đứt gân, bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM).
- Chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm ngon miệng.
- Mạch máu: Cơn nóng bừng, tăng huyết áp.
- Toàn thân: Đau.
- Gan - mật: Viêm gan/ vàng da, suy gan gây tử vong và không gây tử vong, sỏi mật, viêm túi mật.
- Hệ sinh sản và ngực: Rối loạn chức năng cương dương.
- Tâm thần: Trầm cảm, mất ngủ.
- Sinh hóa: Tầng phosphatase kiềm, bất thường chức năng gan.
Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn bao gồm một vài biểu hiện sau: Phù mạch, hội chứng giống lupus, đau đa cơ dạng thấp, viêm đa cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, tăng tốc độ lắng hồng cầu, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi.
Đã có một số báo cáo hiếm gặp suy giảm nhận thức (ví dụ: Mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Suy giảm nhận thức đã được báo cáo với tất cả các statin. Thường không nghiêm trọng, và có khả năng hồi phục khi ngừng sử dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đổi (từ 1 ngày đến nhiều năm) và khả năng phục hồi triệu chứng khác nhau (trung bình 3 tuần).
Tầng HbA1c và lượng đường trong huyết thanh lúc đói đã được báo cáo với statin bao gồm cả simvastatin.
Ngoài ra những tác dụng không mong muốn sau cũng được báo cáo vđi một vài statin:
- Rối loạn giấc ngủ, bao gồm ác mộng.
- Rối loạn chức năng tình dục.
- Đái tháo đường: Tần suất phụ thuộc vào có yếu tố nguy cơ hay không (glucose huyết lúc đói .>5.6mmol/ L, BMI > 30kg/m tăng
triglycerid, có tiền sử tăng huyết áp).
Thường gặp (1/100 < ADR <1/10)
- Sinh hóa: Tầng ALT và/hoặc AST; tăng CK huyết. ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100)
- Sinh hóa: Tầng bilirubin huyết, tăng acid uric huyết, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng INR, protein niệu, giảm cân.
- Thần kinh: Chóng mặt, đau đầu.
- Tiêu hóa: Đau bụng, khó chịu ở bụng, đau bụng trên, chứng khó tiêu, đầy hơi, buồn nôn, nôn.
- Da và mô dưới da: Phát ban, ngứa.
- Cơ xương khớp: Đau khđp, co cơ, yếu cơ, khó chịu cơ vân, đau cơ, đau tứ chi.
- Toàn thân: Suy nhược, mệt mỏi, phù ngoại biên.
- Tâm thần: Rối loạn giấc ngủ.
Tác dụng không mong muốn của viên phối hợp cao hơn so với statin đơn trị
Thường gặp (1/100 < ADR < 1/10)
- Sinh hóa: Tầng ALT và/hoặc AST.
- Cơ xương khớp: Đau cơ.
Ít gặp (1/1.000 < ADR <1/100)
- Sinh hóa: Tầng bilirubin huyết, tăng CK huyết, tăng gamma-glutamyltransferase.
- Thần kinh: Đau đầu, dị cảm.
- Tiêu hóa: Chướng bụng, tiêu chảy, khô miệng, khó tiêu, đầy hơi, trào ngược dạ dày - thực quản, nôn.
- Da và mô dưới da: Ngứa, phát ban, mày đay.
- Cơ xương khớp: Đau khớp, đau lưng, co cơ, yếu cơ, đau cơ vân, đau tứ chi.
- Toàn thân: Suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù ngoại biên.
- Tâm thần: Mất ngủ.
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường
- Máu và bạch huyết: Giảm tiểu cầu, thiếu máu.
- Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, suy giảm trí nhđ.
- Hô hấp: Ho, khó thở, bệnh phổi kẽ.
- Tiêu hóa: Táo bón, viêm tụy, viêm dạ dày.
- Da và mô dưới da: Rụng tóc; Hồng ban đa dạng; Các phản ứng quá mẫn, bao gồm phátban, mày đay, phản ứng phản vệ, phù mạch.
- Cơ xương khớp: Chuột rút, bệnh cơ (bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vân có hoặc không kèm theo suy thận cấp, bệnh gân, đôi khi biến chứng đứt gân, bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM).
- Chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm ngon miệng.
- Mạch máu: Cơn nóng bừng, tăng huyết áp.
- Toàn thân: Đau.
- Gan - mật: Viêm gan/ vàng da, suy gan gây tử vong và không gây tử vong, sỏi mật, viêm túi mật.
- Hệ sinh sản và ngực: Rối loạn chức năng cương dương.
- Tâm thần: Trầm cảm, mất ngủ.
- Sinh hóa: Tầng phosphatase kiềm, bất thường chức năng gan.
Hiếm có báo cáo hội chứng quá mẫn bao gồm một vài biểu hiện sau: Phù mạch, hội chứng giống lupus, đau đa cơ dạng thấp, viêm đa cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, tăng tốc độ lắng hồng cầu, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và mệt mỏi.
Đã có một số báo cáo hiếm gặp suy giảm nhận thức (ví dụ: Mất trí nhớ, hay quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin. Suy giảm nhận thức đã được báo cáo với tất cả các statin. Thường không nghiêm trọng, và có khả năng hồi phục khi ngừng sử dụng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng thay đổi (từ 1 ngày đến nhiều năm) và khả năng phục hồi triệu chứng khác nhau (trung bình 3 tuần).
Tầng HbA1c và lượng đường trong huyết thanh lúc đói đã được báo cáo với statin bao gồm cả simvastatin.
Ngoài ra những tác dụng không mong muốn sau cũng được báo cáo vđi một vài statin:
- Rối loạn giấc ngủ, bao gồm ác mộng.
- Rối loạn chức năng tình dục.
- Đái tháo đường: Tần suất phụ thuộc vào có yếu tố nguy cơ hay không (glucose huyết lúc đói .>5.6mmol/ L, BMI > 30kg/m tăng
triglycerid, có tiền sử tăng huyết áp).
8. Tương tác với các thuốc khác
- Tương tác dược lực học
- Tương tác với các thuốc hạ lipid huyết có thể gây bệnh cơ.
- Nguy cơ bệnh cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân, tăng khi sử dụng chung simvastatin vđi fibrat. Ngoài ra, tương tác dược động học giữa simvastatin và gemfibrozil làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương. Đã có báo cáo hiếm gặp bệnh cơ/ tiêu cơ vân khi sử dụng phối hợp simvastatin với niacin (ằ 1 g/ ngày).
- Fibrat tăng thải trừ cholesterol qua mật, gây sỏi mật. Nghiên cứu ưên chó, ezetimibe làm tăng cholesterol ở mật trong túi mật. Ảnh hưởng lâm sàng trên người chưa rõ, không khuyến cáo dùng chung NASRIX với fibrat.
- Tương tác dươc động hoc
NASRIX
- Niacin: Dùng chung niacin với viên phối hợp simvastatin/ ezetimibe 20/10 mg tăng nhẹ híp thu của niacin và nicotinuric acid, ezetimibe, simvastatin, acid simvastatin.
Ezetimibe
- Thuốc kháng acid: Làm giảm hấp thu ezetimibe, nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Sự giảm hấp thu này không có ý nghĩa lâm sàng
- Cholestyramin: Khi dùng chung với ezetimibe có thể làm giảm hấp thu ezetimibe.
Cyclosporin: Dùng đồng thời ezetimibe vđi cyclosporin, làm tảng nồng độ trong máu của cả hai thuấc đặc biệt ở bệnh nhân suy thận nặng. Nên thận trọng khi bắt đầu dùng ezetimibe cho bệnh nhân đang dùng cyclosporin.
- Các thuốc nhóm fibrat: Dùng chung ezetimibe vđi fenofibrat hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ ezetimibe lên 1.5 và 1.7 lần tương ứng. Mặc dù tương tác trên được coi là không có ý nghĩa lâm sàng. Chống chỉ định dùng chung với gemfibrozil, không khuyến cáo dùng chung với các fibrat khác.
Simvastatin
- Chất ức chếCYP3A4: Simvastatin là cơ châ't của CYP3A4. Sử dụng chung vđi châ't ức chế CYP3A4 làm tăng nguy cơ bị bệnh cơ và tiêu cơ vân do làm tăng hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết thanh.
- Chống chỉ định sử dụng chung với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevứ, telaprevứ, nefazodon, gemfibrozil, cyclosporin, danazol và các thuốc chứa cobicistat).
- Thận trọng khi phối hợp với các chất ức chế CYP 3 A4 yếu hơn nhưfluconazol, đã có báo cáo tiêu cơ vân khi dùng chung. Thận trọng khi phối hợp với các chất ức chế trung bình CYP 3A4.
- Không nên dùng chung với nước ép bưởi.
Amiodaron, amlodipin, ranolazin: Không nên dừng quá 20mg simvastatin/ ngày khi sử dụng phối hợp.
- Acidfusidic: Tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân khi dùng chung. Dùng chung làm tăng nồng độ trong huyết thanh của cả hai thuốc. Cơ chế chưa được hiểu rõ. Không được sử dụng simvastatin chung vđi acid fusidic. Đã ghi nhận trường hợp tiêu cơ vân khi sử dụng chung hai thuốc này. Nên ngừng statin ừong thời gian dùng acid fusidic. Có thể sử dụng lại statin sau 7 ngày kể từ khi ngừng acid fusidic. Trong trường hợp cần phải sử dụng acid fusidic ở bệnh nhân đang dùng statin (nhiễm trùng nặng), cân nhắc dựa trên tình trạng bệnh nhân và phải theo dõi chặt chẽ.
- Lomitapid: Sử dụng phối hợp có thể tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết đồng hợp tử gia đình, không dùng viên phối hợp simvastatin/ ezetimibe quá 40/10mg hằng ngày.
- Chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1: Sử dụng đồng thời vđi chất ức chế OATP1B1 có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân gây ra bởi simvastatin.
Colchicin: Sử dụng phối hợp có thể tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân.
Rifampicin: Do rifampicin cảm ứng c YP3 A4, ở bệnh nhâ n sử dụng rifampicin kéo dài, simvastatin có thể mất tác dụng.
- Niacin: Đã có báo cáo bệnh cơ/ tiêu cơ vân khi sử dụng phối hợp simvastatin với niacin (> 1g/ngày).
- Các nhựa gắn acid mật: Có thể làm giảm rõ rệt khả dụng sinh học của statin khi uống cùng, vì vậy thời gian dùng 2 thuốc này phải cách xa nhau.
- Ảnh hưởng của NASRIX lên dược động học của các thuốc khác
- Thuốc chống đông: cần theo dõi INR của bệnh nhân khi dùng đồng thời với warfarin, thuốc chống đông coumarin, hoặc fluindion. Ezetimibe không cảm ứng enzym cytochrom P450, không thấy tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng nào với các thuốc chuyển hóa bởi cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.
Simvastatin không ức chế CYP3A4. Do đó simvastatin không ảnh hưởng nồng độ huyết tương của các chất chuyển hóa thông qua CYP3A4.
- Trẻ em: Nghiên cứu tương tác chỉ thực hiện trên người lớn.
- Tương tác với các thuốc hạ lipid huyết có thể gây bệnh cơ.
- Nguy cơ bệnh cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân, tăng khi sử dụng chung simvastatin vđi fibrat. Ngoài ra, tương tác dược động học giữa simvastatin và gemfibrozil làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương. Đã có báo cáo hiếm gặp bệnh cơ/ tiêu cơ vân khi sử dụng phối hợp simvastatin với niacin (ằ 1 g/ ngày).
- Fibrat tăng thải trừ cholesterol qua mật, gây sỏi mật. Nghiên cứu ưên chó, ezetimibe làm tăng cholesterol ở mật trong túi mật. Ảnh hưởng lâm sàng trên người chưa rõ, không khuyến cáo dùng chung NASRIX với fibrat.
- Tương tác dươc động hoc
NASRIX
- Niacin: Dùng chung niacin với viên phối hợp simvastatin/ ezetimibe 20/10 mg tăng nhẹ híp thu của niacin và nicotinuric acid, ezetimibe, simvastatin, acid simvastatin.
Ezetimibe
- Thuốc kháng acid: Làm giảm hấp thu ezetimibe, nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Sự giảm hấp thu này không có ý nghĩa lâm sàng
- Cholestyramin: Khi dùng chung với ezetimibe có thể làm giảm hấp thu ezetimibe.
Cyclosporin: Dùng đồng thời ezetimibe vđi cyclosporin, làm tảng nồng độ trong máu của cả hai thuấc đặc biệt ở bệnh nhân suy thận nặng. Nên thận trọng khi bắt đầu dùng ezetimibe cho bệnh nhân đang dùng cyclosporin.
- Các thuốc nhóm fibrat: Dùng chung ezetimibe vđi fenofibrat hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ ezetimibe lên 1.5 và 1.7 lần tương ứng. Mặc dù tương tác trên được coi là không có ý nghĩa lâm sàng. Chống chỉ định dùng chung với gemfibrozil, không khuyến cáo dùng chung với các fibrat khác.
Simvastatin
- Chất ức chếCYP3A4: Simvastatin là cơ châ't của CYP3A4. Sử dụng chung vđi châ't ức chế CYP3A4 làm tăng nguy cơ bị bệnh cơ và tiêu cơ vân do làm tăng hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong huyết thanh.
- Chống chỉ định sử dụng chung với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevứ, telaprevứ, nefazodon, gemfibrozil, cyclosporin, danazol và các thuốc chứa cobicistat).
- Thận trọng khi phối hợp với các chất ức chế CYP 3 A4 yếu hơn nhưfluconazol, đã có báo cáo tiêu cơ vân khi dùng chung. Thận trọng khi phối hợp với các chất ức chế trung bình CYP 3A4.
- Không nên dùng chung với nước ép bưởi.
Amiodaron, amlodipin, ranolazin: Không nên dừng quá 20mg simvastatin/ ngày khi sử dụng phối hợp.
- Acidfusidic: Tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân khi dùng chung. Dùng chung làm tăng nồng độ trong huyết thanh của cả hai thuốc. Cơ chế chưa được hiểu rõ. Không được sử dụng simvastatin chung vđi acid fusidic. Đã ghi nhận trường hợp tiêu cơ vân khi sử dụng chung hai thuốc này. Nên ngừng statin ừong thời gian dùng acid fusidic. Có thể sử dụng lại statin sau 7 ngày kể từ khi ngừng acid fusidic. Trong trường hợp cần phải sử dụng acid fusidic ở bệnh nhân đang dùng statin (nhiễm trùng nặng), cân nhắc dựa trên tình trạng bệnh nhân và phải theo dõi chặt chẽ.
- Lomitapid: Sử dụng phối hợp có thể tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết đồng hợp tử gia đình, không dùng viên phối hợp simvastatin/ ezetimibe quá 40/10mg hằng ngày.
- Chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1: Sử dụng đồng thời vđi chất ức chế OATP1B1 có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân gây ra bởi simvastatin.
Colchicin: Sử dụng phối hợp có thể tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân.
Rifampicin: Do rifampicin cảm ứng c YP3 A4, ở bệnh nhâ n sử dụng rifampicin kéo dài, simvastatin có thể mất tác dụng.
- Niacin: Đã có báo cáo bệnh cơ/ tiêu cơ vân khi sử dụng phối hợp simvastatin với niacin (> 1g/ngày).
- Các nhựa gắn acid mật: Có thể làm giảm rõ rệt khả dụng sinh học của statin khi uống cùng, vì vậy thời gian dùng 2 thuốc này phải cách xa nhau.
- Ảnh hưởng của NASRIX lên dược động học của các thuốc khác
- Thuốc chống đông: cần theo dõi INR của bệnh nhân khi dùng đồng thời với warfarin, thuốc chống đông coumarin, hoặc fluindion. Ezetimibe không cảm ứng enzym cytochrom P450, không thấy tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng nào với các thuốc chuyển hóa bởi cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, và 3A4, hoặc N-acetyltransferase.
Simvastatin không ức chế CYP3A4. Do đó simvastatin không ảnh hưởng nồng độ huyết tương của các chất chuyển hóa thông qua CYP3A4.
- Trẻ em: Nghiên cứu tương tác chỉ thực hiện trên người lớn.
9. Dược lý
- Chất ức chế HMG-CoA reductase kết hợp với thuốc điều hòa lipid khác. Mã ATC: C10BA02 (Simvastatin và ezetimibe)
Cholesterol huyết tương có hai nguồn gốc: - Nguồn gốc ngoại sinh (hấp thu từ ruột) và nguồn gốc nội sinh (cơ thể tự tổng hợp). NASRIX là thuốc phối hợp hai chất simvastatin và ezetimibe, cố tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương bằng cả hai cách ức chế sự hấp thu và sự tổng hợp .
Dược lực học
Simvastatin
Nhóm dược lý: Chống tăng lipid huyết (nhóm chất ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin). Mã ATC: c 10AA07.
- Sau khi uống, simvastatin - một lacton không có hoạt tính - bị thủy phân trong gan tạo thành dạng p-hydroxyacid, có hoạt tính ức chế mạnh HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reductase). Enzym này xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, là giai đoạn sớm và bước giới hạn tốc độ trong con đường sinh tổng hợp cholesterol.
Simvastatin cho thấy tác dụng giảm LDL-C ở cả bệnh nhân có nồng độ LDL-C bình thường và tăng. LDL được tạo thành từ VLDL và bị dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL có ái lực cao. Cơ chế giảm nồng độ LDL-C của simvastatin có thể liên quan đến cả sự giảm nồng độ VLDL-C và cảm ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm tổng hợp và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể khi điều trị bằng simvastatin. Ngoài ra, simvastatin cũng làm tăng vừa phải HDL-C và giảm triglycerid toàn phần trong huyết tương. Kết quả làm giảm tỷ lệ cholesterol toàn phần/HDL-C và LDL-C/HDL-C.
Ezetimibe
- Nhóm dược lý: Nhóm thuốc điều hòa lipid khác. Mã ATC: c 10AX09.
Ezetimibe thuộc nhóm thuốc hạ lipid mới, thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol và sterol thực vật ở ruột non. Ezetimibe có hoạt tính khi dùng đường uống và có cơ chế khác các nhóm thuốc hạ lipid huyết khác (như statin, thuốc gắn acid mật (resin), dẫn xuất acid fibric, và các stanol thực vật). Phân tử mục tiêu của ezetimibe là chất vận chuyển sterol, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), có vai trò trong sự hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột non.
Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, lảm giảm sự vận chuyển cholesterol ở ruột non tới gan, trong khi các statin làm giảm sinh tổng hợp cholesterol ở gan, và khi dùng phối hợp, hai cơ chế khác biệt trên cho tác dụng bổ trợ trong tác động hạ lipid huyết.
Cholesterol huyết tương có hai nguồn gốc: - Nguồn gốc ngoại sinh (hấp thu từ ruột) và nguồn gốc nội sinh (cơ thể tự tổng hợp). NASRIX là thuốc phối hợp hai chất simvastatin và ezetimibe, cố tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương bằng cả hai cách ức chế sự hấp thu và sự tổng hợp .
Dược lực học
Simvastatin
Nhóm dược lý: Chống tăng lipid huyết (nhóm chất ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin). Mã ATC: c 10AA07.
- Sau khi uống, simvastatin - một lacton không có hoạt tính - bị thủy phân trong gan tạo thành dạng p-hydroxyacid, có hoạt tính ức chế mạnh HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reductase). Enzym này xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, là giai đoạn sớm và bước giới hạn tốc độ trong con đường sinh tổng hợp cholesterol.
Simvastatin cho thấy tác dụng giảm LDL-C ở cả bệnh nhân có nồng độ LDL-C bình thường và tăng. LDL được tạo thành từ VLDL và bị dị hóa chủ yếu bởi thụ thể LDL có ái lực cao. Cơ chế giảm nồng độ LDL-C của simvastatin có thể liên quan đến cả sự giảm nồng độ VLDL-C và cảm ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm tổng hợp và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể khi điều trị bằng simvastatin. Ngoài ra, simvastatin cũng làm tăng vừa phải HDL-C và giảm triglycerid toàn phần trong huyết tương. Kết quả làm giảm tỷ lệ cholesterol toàn phần/HDL-C và LDL-C/HDL-C.
Ezetimibe
- Nhóm dược lý: Nhóm thuốc điều hòa lipid khác. Mã ATC: c 10AX09.
Ezetimibe thuộc nhóm thuốc hạ lipid mới, thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol và sterol thực vật ở ruột non. Ezetimibe có hoạt tính khi dùng đường uống và có cơ chế khác các nhóm thuốc hạ lipid huyết khác (như statin, thuốc gắn acid mật (resin), dẫn xuất acid fibric, và các stanol thực vật). Phân tử mục tiêu của ezetimibe là chất vận chuyển sterol, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), có vai trò trong sự hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột non.
Ezetimibe khu trú tại bờ bàn chải ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, lảm giảm sự vận chuyển cholesterol ở ruột non tới gan, trong khi các statin làm giảm sinh tổng hợp cholesterol ở gan, và khi dùng phối hợp, hai cơ chế khác biệt trên cho tác dụng bổ trợ trong tác động hạ lipid huyết.
10. Quá liều và xử trí quá liều
NASRIX
- Trong trường hợp quá liều, điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Sử dụng đồng thời ezetimibe (1.000mg/ kg) và simvastatin (1.000mg/ kg) được dung nạp tốt ứong nghiên cứu độc tính cấp khi Uống ở chuột cống và chuột nhắt. Không thấy có dấu hiệu độc tính lâm sàng trên động vật nghiên cứu. LDjo dự đoán cho cả hai loài chuột là simvastatin > 1.000mg/ kg, ezetimibe > 1.000mg/ kg.
Simvastatin
- Chỉ có một vài ca quá liều được báo cáo, liều cao nhất được dùng là 3.6g. Tất cả bệnh nhân phục hồi mà không bị di chứng nào. Ezetimibe
Trong nghiên cứu lâm sàng sử dụng ezetimibe 50mg/ ngày trên 15 người khỏe mạnh trong 14 ngày, hoặc 40mg/ ngày trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol huyết trong vòng 56 ngày, thuốc được dung nạp tốt.
- Một vài trường hợp quá liều ezetimibe đã được báo cáo, hầu hết không có tác dụng không mong muốn. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo không nghiêm trọng. Khi quá liều, bệnh nhân nên được điều trị triệu chứng và áp dụng các biện pháp hỗ trợ khi cần thiết.
- Trong trường hợp quá liều, điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Sử dụng đồng thời ezetimibe (1.000mg/ kg) và simvastatin (1.000mg/ kg) được dung nạp tốt ứong nghiên cứu độc tính cấp khi Uống ở chuột cống và chuột nhắt. Không thấy có dấu hiệu độc tính lâm sàng trên động vật nghiên cứu. LDjo dự đoán cho cả hai loài chuột là simvastatin > 1.000mg/ kg, ezetimibe > 1.000mg/ kg.
Simvastatin
- Chỉ có một vài ca quá liều được báo cáo, liều cao nhất được dùng là 3.6g. Tất cả bệnh nhân phục hồi mà không bị di chứng nào. Ezetimibe
Trong nghiên cứu lâm sàng sử dụng ezetimibe 50mg/ ngày trên 15 người khỏe mạnh trong 14 ngày, hoặc 40mg/ ngày trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol huyết trong vòng 56 ngày, thuốc được dung nạp tốt.
- Một vài trường hợp quá liều ezetimibe đã được báo cáo, hầu hết không có tác dụng không mong muốn. Các tác dụng không mong muốn được báo cáo không nghiêm trọng. Khi quá liều, bệnh nhân nên được điều trị triệu chứng và áp dụng các biện pháp hỗ trợ khi cần thiết.
11. Bảo quản
Nơi khô ráo, tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 30°C.