Hiện nay, Genomics (hệ gene học) đã có những đóng góp đáng kể vào nền y học – chẳng hạn như, dữ liệu về DNA hiện được ứng dụng thường xuyên để điều chỉnh các phương pháp điều trị ung thư.
Tuy nhiên, “bộ gen tham chiếu” xây dựng bởi “Human Genome Project” được biết đến như nền tảng của rất nhiều tiến bộ khoa học và lâm sàng trong những năm qua, vẫn chưa thực sự hoàn thiện. Vào thời điểm đó, công nghệ vẫn chưa phát triển đủ để giải quyết được 8% các “khoảng trống (gaps)” trải rộng trên bộ gen cũng như những khiếm khuyết tương tự trên toàn bộ nhiễm sắc thể. Bạn có thể hình dung dựa trên bản đồ thế giới, những “khoảng trống” đó tương tự kích thước của cả Châu Phi. Điều đó có nghĩa là các bác sĩ luôn ở trong “điểm mù khá lớn” để tìm kiếm các giải pháp cho bệnh nhân. Thật không may nếu bệnh nhân có đột biến gây bệnh ở những phần bị thiếu của “hệ gen tham chiếu” thì không có cách nào để kiểm tra được.
Vào mùa hè năm ngoái khi một nhóm gần 100 nhà khoa học tuyên bố họ đã giải mã được những “khoảng trống” mà trước đây không thể kiểm soát được và tiết lộ bộ gen người đầu tiên đã thực sự hoàn chỉnh. Công trình nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Science, nhưng có thể sẽ mất nhiều năm trước khi những cải tiến này thực sự được đưa vào thực hành lâm sàng.
Các bác sĩ sẽ mất nhiều năm nữa để có được cái nhìn cụ thể hoàn toàn về toàn bộ bộ gen của bệnh nhân. Hiện tại, chi phí cho “công nghệ” này vẫn còn quá đắt. Telomere 2 Telomere Consortium (hiệp hội các nhà nghiên cứu về hệ gene học) ước tính họ phải mất vài triệu đô la để “lắp ráp” được bộ gen hoàn chỉnh.
Eric Green, Giám đốc Viện Nghiên cứu Quốc gia về Bộ gen Người cho biết: “Việc giải trình tự gene có cảm giác như những cơn déja vu lặp đi lặp lại. Chi phí giải trình tự một bộ gen chưa hoàn chỉnh (khoảng 92%) đã mất gần hai thập kỷ để giảm xuống dưới 1.000 đô la. Giờ đây, cuộc đua đang tiếp tục để làm điều tương tự đối với bộ gen hoàn chỉnh 100%. So với “bộ gene chưa hoàn chỉnh” trước đó, bộ gen mới lần này, với tên gọi là T2T-CHM13 được bổ sung thêm gần 200 triệu cặp base đã giải mã các phần có cấu trúc phức tạp, thường được tìm thấy gần tâm động – nơi gắn các nhiễm sắc thể lại với nhau và đóng một vai trò quan trọng trong quá trình phân chia tế bào. Điều này mở ra một cơ hội to lớn để nghiên cứu các quá trình bên trong tế bào bằng những phương pháp mới, và với điều này có thể giúp chúng ta hiểu rõ hơn những thay đổi khi có đột biến xảy ra – các yếu tố khởi phát các rối loạn bao gồm cả hội chứng Down, cũng như các bệnh lý phổ biến như ung thư và lão hóa.
Bộ gene T2T cũng sửa lỗi hàng ngàn những lỗi sai trong cấu trúc rải rác trong các phân đoạn lặp đi lặp lại, bao gồm cả phân đoạn mới nhất của dự án gene người, phiên bản được sửa lỗi này được đặt tên là GRCh38. Điều này giúp chúng ta có thể đưa ra danh sách những biến đổi trong hệ gene học, thể hiện nên tính độc nhất ở các cá thể, quá trình này gọi là đặt tên cho các biến thể (variant)- đây là 1 bước quan trọng trong các test về hệ gene học trên lâm sàng.
Michael Schatz, một nhà tin sinh vật học tại Đại học Johns Hopkins và là thành viên của Tổ chức Telomere 2 Telomere cho biết, nhóm của ông đã thực hiện một phân tích so sánh bộ gen T2T (Telomere 2 Telomere) với GRCh38 (bộ gen được xây dựng của dựa trên “Dự án hệ gene người - Human Genome Project”) và nhận thấy độ chính xác của việc xác định biến thể trên 269 gen liên quan về mặt y tế đã tăng gấp 12 lần và có ý nghĩa lớn trong lĩnh vực lâm sàng.
Cho đến nay, hơn 1 triệu người đã được giải trình tự bộ gen của họ và gần như đều được tập hợp và phân tích bằng cách so sánh dữ liệu DNA của người tham gia với bộ gen tham chiếu GRCh38. Điều đó bao gồm hơn 3.000 người từ khắp nơi trên thế giới đã tham gia vào Dự án 1.000 bộ gen.
Samantha Zarate, nghiên cứu sinh ở phòng thí nghiệm Schatz, là người đứng đầu của dự án nghiên cứu, đã lấy những dữ liệu thô về DNA của 3000 người và ráp nối chúng với các đoạn tham chiếu mới để đánh giá khả năng hoạt động của đoạn gene này.
Ngày nay, công việc giải trình tự gene-được thực hiện tại Illumina, phân cắt hệ gene thành những phân đoạn DNA nhỏ và giải mã chúng. Sau đó chúng được tạo thành một lượt đồ trên máy tính để so sánh với bộ gene tham chiếu, các đoạn giống nhau được sắp xếp và gom lại gần nhau. 1 số phần mềm máy tính có thể phát hiện được những vị trí mà phân đoạn DNA không tương hợp với phần tham chiếu và lập ra 1 danh sách những đoạn khác biệt đó, hay còn gọi là các biến thể. Zarate phát hiện thấy bộ gene tham chiếu mới có tính gắn kết cao hơn phiên bản cũ- nó có thể dò tìm được những phân đoạn DNA nhỏ nhất đặt sai vị trí.
Zarate cho rằng” khi bộ gene tham chiếu được hoàn chỉnh hơn, việc phát hiện ra các biến thể sẽ trở nên dễ dàng”. Bà cũng nói thêm, việc cải thiện độ chính xác trong việc phát hiện các biến thể có thể thấy ở nhiều đối tượng ở tất cả các chủng tộc khác nhau.
Theo Zarate, hệ gene T2T mới có thể thay thế hoàn toàn bộ gene tham chiếu trước kia vốn được xem là bộ gene tham chiếu phổ biến của loài người. Và đối với các nhà nghiên cứu, việc thay thế là điều tất yếu. Tuy nhiên, đưa chúng vào lâm sàng là một việc khá phức tạp- khi việc phân tích DNA phải chuyển tải được thông tin đáng tin cậy cho các bác sĩ và bệnh nhân, để có thể áp dụng trong việc đưa ra những quyết định hợp lý về sức khỏe của họ.
Điều này không chỉ đơn thuần là đưa ra danh sách của các biến thể, mà còn bao gồm bối cảnh để phân tích chúng. Và hiểu rõ được trong những tình huống mà các biến thể và bệnh lý sẽ xảy ra. Mỗi khi một phiên bản mới của bộ gene tham chiếu được đưa ra, những hướng dẫn mới cần phải được cập nhật và thay đổi trước khi được đưa vào lâm sàng.
Theo Zarate “ đây là một bí mật đã được khai sáng khi mà rất nhiều những chẩn đoán lâm sàng đựa trên các phiên bản genome cũ, hg19, đã trở nên lỗi thời vào năm 2016, khi tôi bắt đầu làm việc trong lĩnh vực này”. Hg19 là phiên bản cải tiến của dự án giải trình tự gene người gốc ban đầu được xuất bản năm 2009; GRCh38 là phiên bản cập nhật mới nhất- năm 2013. “Việc chấp nhận nó chỉ là vấn đề thời gian” bà Zarate nói.
Nhưng kể cả việc đây là một hệ gene tham chiếu mới và tốt hơn, việc tham khảo chỉ dựa vào một dữ liệu tham chiếu không còn giá trị. Vào năm 2019, các thành viên của T2T đã khởi động một dự án mới với 30 triệu đô la tài trợ của NHGRI để thực hiện giải trình tự cho khoảng 350 người từ khắp nơi trên thế giới. Ý tưởng là tạo ra một tập hợp các trình tự (pan-gene) từ khắp nơi trên thế giới nhằm phản ánh chính xác hơn sự đa dạng của loài người. “Human Genome Project” ban đầu đã sử dụng DNA của chỉ 11 cá nhân để tạo ra chuỗi tham chiếu đầu tiên - 70% trong số đó chỉ đến từ một người đàn ông. Khoảng 80% DNA được sử dụng trong nghiên cứu di truyền đến từ những người gốc châu Âu.
Green cho biết: “Tất cả những thông tin đó gần như không có giá trị đối với những người không có nguồn gốc châu Âu. Đây là một lỗi lớn dẫn đến những sai lệch trong các nghiên cứu y sinh học và các vấn đề sức khỏe. Việc tiến tới “kỷ nguyên pan-gene” là bước đầu tiên để giải quyết những hạn chế của dự án trước đó”. “Chúng ta cần thay đổi quan điểm chỉ dựa vào một bộ gene tham chiếu tốt nhất, và khái niệm “ tham chiếu” cần phải được thay đổi” ông Green nói.
Nguồn tài liệu: STAT+
Dịch thuật: DS Lư Nguyễn Cẩm San
Publisher: Nhà thuốc online Medigo
