Acyclovir

Thông tin chung Acyclovir

• Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Aciclovir (Acyclovir).

• Loại thuốc

Thuốc chống virus

• Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 200 mg, 400mg, 800 mg; Nang 200 mg; 

Bột pha tiêm 1g, 500 mg, 250 mg dưới dạng muối natri; 

Hỗn dịch uống: Lọ 200 mg/5 ml, 5g/125ml, 4g/50ml; 

Thuốc mỡ dùng ngoài 5%, tuýp 3g, 15g; Thuốc mỡ tra mắt 3%, tuýp 4,5 g; 

Kem dùng ngoài 5%, tuýp 2g, 10g.

Chỉ định của Acyclovir

Điều trị nhiễm virus Herpes simplex (typ 1 và 2) lần đầu và tái phát ở niêm mạc - da (viêm miệng - lợi, viêm bộ phận sinh dục), viêm não - màng não, ở mắt (viêm giác mạc). 

Dự phòng nhiễm HSV ở niêm mạc - da bị tái phát ít nhất 6 lần/năm, ở mắt (viêm giác mạc tái phát sau 2 lần/năm) hoặc trường hợp phải phẫu thuật ở mắt. 

Nhiễm virus Varicella Zoster: 

• Zona, dự phòng biến chứng mắt do Zona mắt. Thủy đậu ở người mang thai: Bệnh xuất hiện 8 - 10 ngày trước khi đẻ. 
• Thủy đậu sơ sinh. 
• Sơ sinh trước khi phát bệnh: Khi mẹ bị thủy đậu 5 ngày trước và 2 ngày sau khi đẻ. 
• Thủy đậu nặng ở trẻ dưới 1 tuổi. 
• Thủy đậu có biến chứng, đặc biệt viêm phổi do thủy đậu

Chống chỉ định Acyclovir

Chống chỉ định dùng acyclovir cho người bệnh mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng khi dùng Acyclovir

Thận trọng với người suy thận, liều dùng phải điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin. Tiêm truyền tĩnh mạch chậm, với thời gian ít nhất 1 giờ để tránh kết tủa acyclovir trong thận. Tránh tiêm nhanh hoặc tiêm với một lượng lớn. Cần cho đủ nước. Nguy cơ suy thận tăng lên, nếu dùng đồng thời với các thuốc độc với thận. 

Điều trị tiêm truyền tĩnh mạch liều cao có thể gây tăng creatinin huyết thanh có hồi phục, đặc biệt với người bệnh mất nước, dễ làm tăng kết tủa acyclovir trong ống thận. 

Tiêm tĩnh mạch acyclovir có thể gây các biểu hiện bệnh não. Phải thận trọng khi tiêm cho người có bệnh về hệ thần kinh, gan, thận, rối loạn điện giải, trạng thái thiếu oxygen. Phải thận trọng khi dùng cho người đã có phản ứng thần kinh khi dùng các thuốc độc cho tế bào hoặc đã tiêm methotrexate vào ống tủy hoặc interferon.

Thai kỳ

Thời kỳ mang thai

Chỉ nên dùng acyclovir cho người mang thai khi lợi ích điều trị hơn hẳn rủi ro có thể xảy ra với bào thai.

Thời kỳ cho con bú

Acyclovir được bài tiết qua sữa mẹ khi dùng đường uống, tuy nhiên chưa có ghi nhận về tác dụng có hại cho trẻ bú mẹ khi người mẹ đang dùng acyclovir. Nên thận trọng khi dùng thuốc đối với người cho con bú

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các ADR thường hiếm gặp sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch acyclovir: 

• Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100 
  • Tại chỗ tiêm: Thường do thuốc tiêm ra ngoài tĩnh mạch, gây viêm và hoại tử mô. 
• Hiếm gặp, ADR < 1/1 000 
  • Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng, chán ăn, rối loạn tiêu hóa (khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch). 
  • Huyết học: Thiếu máu, giảm bạch cầu, viêm hạch bạch huyết, giảm tiểu cầu. Ban xuất huyết giảm tiểu cầu, hội chứng tan huyết tăng urê máu, đôi khi dẫn đến tử vong đã từng xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch dùng liều cao acyclovir. 
  • Thần kinh trung ương: Đau đầu, chóng mặt, hành vi kích động. Ít gặp là các phản ứng thần kinh hoặc tâm thần (ngủ lịm, run, lẫn, ảo giác, cơn động kinh).
  • Da: Phát ban, ngứa, mày đay. 
  • Các phản ứng khác: Sốt, đau, test gan tăng, viêm gan, vàng da, đau cơ, phù mạch, rụng tóc. Thuốc có thể kết tủa ở ống thận khi tiêm tĩnh mạch, dẫn đến suy thận cấp. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Các ADR thường hiếm xảy ra và nhẹ, tự hết. Nếu các triệu chứng nặng (lú lẫn, hôn mê ở người suy thận), phải ngừng thuốc ngay. Diễn biến thường tốt sau khi ngừng thuốc, ít khi phải thẩm phân máu

Liều lượng và cách dùng Acyclovir

Cách dùng

Điều trị bằng acyclovir phải được bắt đầu càng sớm càng tốt khi có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh. 

Uống: Liều uống thay đổi tùy theo chỉ định: 

Điều trị nhiễm Herpes simplex tiên phát bao gồm cả Herpes sinh dục: Liều thông thường uống 200 mg/lần ngày uống 5 lần, cách nhau 4 giờ. Uống trong 5 - 10 ngày. 

Nếu suy giảm miễn dịch nặng hoặc hấp thu kém: 400mg/lần ngày 5 lần, dùng trong 5 ngày. 

Loại bỏ tái phát ở người có khả năng miễn dịch (ít nhất có 6 lần tái phát/năm): Uống 800mg/ngày chia làm 2 hoặc 4 lần. Liệu pháp điều trị phải ngừng sau 6 - 12 tháng để đánh giá kết quả. Nếu tái phát thưa (< 6 lần/năm), chỉ nên điều trị đợt tái phát: 200 mg/lần, ngày uống 5 lần, uống trong 5 ngày. Bắt đầu uống khi có triệu chứng tiến triển. 

Dự phòng HSV ở người suy giảm miễn dịch: 200 - 400 mg/lần, uống 4 lần mỗi ngày. 

Nhiễm HSV ở mắt: 

• Điều trị viêm giác mạc: 400 mg/lần ngày uống 5 lần, uống trong 10 ngày. 
• Dự phòng tái phát, viêm giác mạc: (sau 3 lần tái phát/năm): 800 mg/ngày chia làm 2 lần. Đánh giá lại sau 6 - 12 tháng điều trị. Trường hợp phải phẫu thuật mắt: 800 mg/ngày, chia làm 2 lần. 

Thủy đậu: 800 mg/lần, 4 hoặc 5 lần/ngày. Uống trong 5 - 7 ngày. 

Zona: Người lớn, 800 mg/lần, 5 lần/ngày, uống trong 5 - 10 ngày. Trẻ em: 2 tuổi hoặc trên 2 tuổi: Liều như người lớn. Dưới 2 tuổi: dùng 1/2 liều người lớn. 

Thủy đậu: 

• Trên 2 tuổi: 20 mg/kg, tối đa 800 mg/lần, uống 4 lần/ ngày. Uống trong 5 ngày. 
• Hoặc dưới 2 tuổi: 200 mg/lần, 4 lần mỗi ngày. 
• 2 - 5 tuổi: 400 mg/lần, 4 lần/ngày. 
• 6 tuổi và trên 6 tuổi: 800 mg/lần, 4 lần mỗi ngày. 

Tiêm truyền tĩnh mạch: Dưới dạng muối natri trong 1 giờ. 

• Liều được tính theo dạng base. 1,1 g acyclovir natri tương đương khoảng 1 g acyclovir. Dung dịch để truyền thường được pha để có nồng độ khoảng 5 mg/ml (0,5%). 
• Ở người béo phì, liều phải tính theo cân nặng lý tưởng để tránh quá liều. 

Người lớn: 

• Nhiễm HSV ở người suy giảm miễn dịch, herpes sinh dục khởi đầu nặng hoặc dự phòng nhiễm HSV ở người suy giảm miễn dịch: 5 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần. Điều trị từ 5 - 7 ngày. 
• Viêm não do HSV: 10 mg/kg/lần, cách 8 giờ /lần. Điều trị trong 10 ngày
• Nhiễm VZV: Ở người có khả năng miễn dịch: 5 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần; Ở người suy giảm miễn dịch: 10 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần; Ở phụ nữ mang thai: 15 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần. 

Trẻ em: 

• 3 tháng - 12 tuổi: Liều thường tính theo diện tích cơ thể. Một liệu trình thường kéo dài từ 5 - 10 ngày. 
• Nhiễm HSV (trừ viêm não - màng não) và VZV ở người có khả năng miễn dịch: 250 mg/m2 , cách 8 giờ/lần (khoảng 10 mg/kg/ lần, cách 8 giờ/lần). Viêm não - màng não HSV hoặc nhiễm VZV nặng ở trẻ suy giảm miễn dịch: 500 mg/m2 , cách 8 giờ/lần (khoảng 20 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần). 

Trẻ sơ sinh cho tới 3 tháng tuổi: 

• Nhiễm HSV: 10 mg/kg/lần cách 8 giờ/lần. Điều trị trong 7 - 10 ngày. 
• Nhiễm HSV lan tỏa: 20 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần, cho trong 14 ngày. Nếu có tổn thương thần kinh, kéo dài tới 21 ngày. 
• Nhiễm VZV: 20 mg/kg/lần, cách 8 giờ/lần. Điều trị ít nhất 7 ngày. 

Thuốc mỡ acyclovir: 

• Điều trị nhiễm Herpes simplex môi và sinh dục khởi phát và tái phát. Cần điều trị càng sớm càng tốt. Nhiễm ở miệng hoặc âm đạo, cần thiết phải dùng điều trị toàn thân (uống). Với Herpes zoster cũng cần phải điều trị toàn thân. 
• Cách dùng thuốc mỡ: Bôi lên vị trí tổn thương cách 4 giờ một lần (5 đến 6 lần mỗi ngày) trong 5 đến 7 ngày, bắt đầu ngay từ khi xuất hiện triệu chứng.

Thuốc mỡ tra mắt: Ngày bôi 5 lần (tiếp tục ít nhất 3 ngày sau khi đã dùng liều điều trị). 

Với người bệnh suy thận: 

• Uống: Liều và số lần uống phải thay đổi tùy theo mức độ tổn thương thận. 
• Điều chỉnh liều uống ở người suy thận: 
• Thẩm phân máu: Bổ sung 1 liều ngay sau mỗi lần thẩm phân máu. 
• Liều uống với người bệnh suy thận kèm nhiễm HIV như sau: 

Tiêm truyền tĩnh mạch: 

• Liều tiêm truyền tĩnh mạch ở người suy thận như sau: 

• Liều tiêm truyền tĩnh mạch ở người suy thận kèm nhiễm HIV như sau: 

• Thẩm phân máu: Liều 2,5 - 5 mg/kg thể trọng, 24 giờ một lần, sau khi thẩm phân. 
• Siêu lọc máu động - tĩnh mạch hoặc tĩnh - tĩnh mạch liên tục: Liều như đối với trường hợp độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút. 
• Thời gian tiêm truyền: Phải tiêm tĩnh mạch chậm ít nhất 1 giờ để tránh kết tủa acyclovir trong thận.

Pha dung dịch tiêm truyền: 

• Bột pha tiêm acyclovir natri được hòa tan trong nước cất pha tiêm hoặc dung dịch tiêm truyền natri clorid 0,9% để được dung dịch chứa 25 mg/ml hoặc 50 mg/ml. Pha loãng thêm để được dung dịch có nồng độ acyclovir không lớn hơn 7 mg/ml (0,5%) để truyền. Nếu nồng độ acyclovir > 10 mg/ml sẽ tăng nguy cơ viêm tĩnh mạch. Theo liều lượng cần dùng, chọn số lượng và lọ thuốc có hàm lượng thích hợp. Pha thuốc trong thể tích dịch truyền cần thiết và lắc nhẹ cho đến khi tan hoàn toàn. 
• Trong quá trình chuẩn bị và hòa tan dung dịch, cần phải tiến hành trong điều kiện hoàn toàn vô khuẩn, và chỉ pha trước khi sử dụng và không sử dụng phần dung dịch đã pha không dùng hết. 
• Nếu thấy có vẩn hoặc tủa trong dung dịch trước hoặc trong khi tiêm truyền thì phải hủy bỏ.

Quá liều và xử trí quá liều

Triệu chứng quá liều

Ở người suy thận khi dùng acyclovir tiêm tĩnh mạch liều quá cao đã thấy ý thức thay đổi từ lú lẫn, ảo giác đến hôn mê. Tiến triển thường tốt sau khi ngừng thuốc và làm thẩm tách máu. Tiêm tĩnh mạch liều duy nhất 80 mg/kg chưa gây ra triệu chứng quá liều.

Xử trí

Thẩm phân máu người bệnh cho đến khi chức năng thận phục hồi, ngừng thuốc, cho truyền nước và điện giải.

Tương tác với các thuốc khác

Probenecid làm tăng nửa đời trong huyết tương và AUC của acyclovir, làm giảm thải trừ qua nước tiểu và độ thanh thải của acyclovir. 

Dùng đồng thời zidovudin và acyclovir có thể gây trạng thái ngủ lịm và lơ mơ. Cần theo dõi sát người bệnh khi phối hợp.

Interferon làm tăng tác dụng chống virus HSV-1 in vitro của acyclovir. Tuy nhiên tương tác trên lâm sàng vẫn chưa rõ. 

Amphotericin B và ketoconazol làm tăng hiệu lực chống virus của acyclovir.

Dùng acyclovir tiêm phải thận trọng với người bệnh đã dùng methotrexat vào ống tủy sống.

Dược lý

Dược lực học

Acyclovir (acyclo guanosine) là một purin nucleoside tổng hợp, có tác dụng chống virus Herpes simplex và Varicella zoster. Để có tác dụng, acyclovir phải được phosphoryl hóa thành dạng có hoạt tính là acyclovir triphosphat. Đầu tiên, acyclovir được chuyển thành acyclovir monophosphat nhờ enzym của virus là thymidine kinase, sau đó chuyển tiếp thành acyclovir diphosphat nhờ enzym của tế bào là guanylate kinase và cuối cùng thành acyclovir triphosphat bởi một số enzym khác của tế bào (như phosphoglycerat kinase, pyruvate kinase, phospho-enolpyruvat carboxykinase). Aciclovir triphosphat ức chế sự tổng hợp ADN và sự nhân lên của virus bằng cách ức chế enzym ADN polymerase cũng như sự gắn kết vào ADN của virus, mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hóa của tế bào bình thường. Trong tế bào không nhiễm virus Herpes, in vitro, acyclovir chỉ được các enzym tế bào (vật chủ) phosphoryl hóa với lượng tối thiểu. Aciclovir cũng được chuyển đổi thành acyclovir triphosphat bằng một số cơ chế khác vì thuốc có tác dụng đối với một số virus không có thymidine kinase (thí dụ virus Epstein-Barr, Cytomegalovirus). Các nghiên cứu in vitro cho thấy acyclovir triphosphat được sản xuất ra ở nồng độ thấp thông qua các enzym phosphoryl hóa chưa được xác định của tế bào bị nhiễm Epstein Barr và Cytomegalovirus. 

Hoạt tính kháng virus Epstein-Barr của acyclovir có thể do ADN polymerase của virus tăng nhạy cảm bị ức chế với nồng độ thấp của acyclovir triphosphat (được tạo ra do enzym tế bào phosphoryl hóa). Hoạt tính kháng Cytomegalovirus ở người có thể do ức chế tổng hợp polypeptide đặc hiệu của virus; ức chế này đòi hỏi nồng độ cao acyclovir hoặc acyclovir triphosphat in vitro. 

Cơ chế tác dụng chống lại các virus nhạy cảm khác như Epstein Barr và Cytomegalovirus vẫn chưa được rõ, cần nghiên cứu thêm. Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex type 1 (HSV-1) và kém hơn ở virus Herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus Varicella zoster (VZV), tác dụng yếu nhất trên Epstein Barr và Cytomegalovirus (CMV). Aciclovir không có tác dụng chống lại các virus tiềm ẩn, nhưng có một vài bằng chứng cho thấy thuốc ức chế virus Herpes simplex tiềm ẩn ở giai đoạn đầu tái hoạt động. Kháng thuốc: In vitro và in vivo, virus Herpes simplex kháng acyclovir tăng lên, do xuất hiện thể đột biến thiếu hụt thymidine kinase của virus, là enzym cần thiết để acyclovir chuyển thành dạng có hoạt tính. Cũng có cơ chế kháng thuốc khác là do sự thay đổi đặc tính của thymidine kinase hay giảm nhạy cảm với ADN polymerase của virus. Kháng acyclovir do thiếu hụt thymidine kinase có thể gây kháng chéo với các thuốc kháng virus khác cũng được phosphoryl hóa bởi enzym này, như brivudin, idoxuridin và ganciclovir. 

Virus kháng thuốc trở thành một vấn đề đối với người bệnh suy giảm miễn dịch. Đặc biệt người bệnh AIDS hay bị nhiễm virus Herpes simplex kháng acyclovir ở da, niêm mạc.

Dược động học

Aciclovir hấp thu kém qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống khoảng 10 - 20%. Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc. Aciclovir phân bố rộng trong dịch cơ thể và các cơ quan như: Não, thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc và dịch âm đạo, nước mắt, thủy dịch, tinh dịch, dịch não tủy. Sau khi tiêm tĩnh mạch dạng muối natri của acyclovir, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt được khoảng 50% nồng độ thuốc trong huyết tương. Liên kết với protein thấp (9 - 33%). Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau khi uống từ 1,5 - 2 giờ. 

Ở người bệnh chức năng thận bình thường, nửa đời thải trừ khoảng 2 - 3 giờ; ở người bệnh suy thận mạn trị số này tăng và có thể đạt tới 19,5 giờ ở bệnh nhân vô niệu. Trong thời gian thẩm phân máu, nửa đời thải trừ giảm xuống còn 5,7 giờ và khoảng 60% liều acyclovir được đào thải trong quá trình thẩm phân.

Probenecid làm tăng nửa đời và AUC của acyclovir. 

Aciclovir qua được hàng rào nhau thai và phân bố được vào sữa mẹ với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ. Thuốc cũng được chuyển hóa một phần qua gan thành 9-carboxymethyl methyl guanin (CMMG) và một lượng nhỏ 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanin. 

Aciclovir được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi qua lọc cầu thận và bài tiết ống thận. Khoảng 2% tổng liều thải trừ qua phân. Phần lớn liều tĩnh mạch đơn được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ. Ở người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 30 - 90% liều tĩnh mạch đơn thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 72 giờ, xấp xỉ 8 - 14% và dưới 0,2% thải trừ qua nước tiểu ở dạng CMMG và 8-hydroxy-9-(2- hydroxyethoxy methyl) guanine (tương ứng). Aciclovir được thải khi thẩm phân máu. 

Aciclovir thường được hấp thu rất ít khi bôi trên da lành, nhưng có thể tăng lên khi thay đổi công thức bào chế. Aciclovir dùng dưới dạng thuốc mỡ tra mắt 3% đạt được nồng độ tương đối cao trong thủy dịch nhưng lượng hấp thu vào máu không đáng kể. 

Bảo quản

Bảo quản ở 15 - 25 độ C, tránh ẩm và ánh sáng

Nguồn tham khảo

https://media.amaassn.org/2021/02/Duoc-thu-Quoc-gia-2018.pdf page 114