Tacrolimus

Dược lực học

Tacrolimus là một macrolid (macrolactam) chiết xuất từ Streptomyces tsukubaensis, có tác dụng ức chế mạnh miễn dịch giống như cyclosporin về mặt dược lý nhưng không liên quan đến cấu trúc; thuốc cũng có hoạt tính kháng khuẩn nhưng rất hạn chế. 

Cơ chế chính xác tác dụng ức chế miễn dịch của tacrolimus chưa được biết rõ.

Tacrolimus có tác dụng ức chế tế bào lympho T thông qua ức chế sự sản sinh interleukin-2. Tacrolimus ức chế miễn dịch mạnh gấp 100 lần so với cyclosporin cùng liều lượng. Đã chứng minh rằng tacrolimus ức chế sự hoạt hóa các tế bào lympho T bằng cách gắn kết với một protein nội bào là FKBP-12. Phức hợp tacrolimus-FKBP-12, ion calci, calmodulin và calcineurin được tạo thành và ức chế hoạt tính phosphatase của calcineurin và do đó có khả năng ngăn chặn sự khử phosphoryl hóa và chuyển đoạn yếu tố nhân tế bào của tế bào T (NF-AT) được hoạt hóa, một thành phần của nhân
tế bào thông qua sự khởi động quá trình phiên mã để tạo thành các lymphokin (ví dụ, interleukin -2, gama interferon). Tacrolimus cũng ức chế quá trình phiên mã các gen có ký hiệu IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF và TNF-α, tất cả các gen này đều tham gia vào quá trình hoạt hóa ở giai đoạn ban đầu các tế bào T. Thêm nữa, người ta cũng đã chứng minh rằng tacrolimus có khả năng ức chế sự giải phóng các chất trung gian đã được tạo thành trước từ các dưỡng bào của da, các bạch cầu ái kiềm và làm giảm biểu hiện của các thụ thể có ái lực cao đối với IgE (FcεRI) trên các tế bào Langerhans. Tuy
tacrolimus không gây độc cho gen và không tương tác trực tiếp với DNA, thuốc có thể gây tổn hại đến giám sát miễn dịch tại chỗ.

Tacrolimus được sử dụng để phòng ngừa thải tổ chức ghép trong ghép thận, tim, gan khác gen cùng loài. Cần sử dụng phối hợp với corticosteroid.

Tacrolimus cũng được sử dụng để điều trị bệnh Crohn có lỗ dò và điều trị tại chỗ eczema dị ứng.

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu không hoàn toàn và rất dao động khi uống; thức ăn trong vòng 15 phút sau khi uống thuốc làm giảm hấp thu (27%), đặc biệt sau bữa ăn nhiều mỡ. 

Sinh khả dụng sau khi uống: Người lớn: 7 - 28%. Trẻ em: 10 - 52%. 

Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong máu: 0,5 - 4 giờ.

Dùng ngoài: Nồng độ trong huyết tương dao động từ mức không phát hiện được đến dưới 20 nanogam/ml (ở người lớn, đa số dưới 5 nanogam/ml). Nhưng ở trẻ nhỏ bôi tại chỗ thuốc mỡ 0,1% một lần duy nhất để điều trị eczema mạn tính, nồng độ thuốc trong huyết thanh tăng cao (24 nanogam/ml). Sinh khả dụng dưới 0,5%.

Phân bố: Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng khắp các mô. Thuốc gắn mạnh vào hồng cầu trong máu, điều này giải thích sự khác nhau của thể tích phân bố khi đo ở máu toàn phần và huyết tương. Khoảng 99% tacrolimus liên kết với protein trong huyết tương. Tacrolimus liên kết chủ yếu với albumin và alpha-1-glycoprotein acid.

Chuyển hóa: Tacrolimus chuyển hóa rất mạnh ở gan và đường tiêu hóa qua hệ thống enzym oxidase, trước hết là hệ thống cytochrom P-450 (CYP3A4) tạo thành 8 chất chuyển hóa (chất chuyển hóa chủ yếu là 31-demethyl tacrolimus, có tác dụng giống tacrolimus in vitro).

Thải trừ: Độ thanh thải trung bình sau khi tiêm truyền tĩnh mạch tacrolimus lần lượt là 0,040, 0,083 và 0,053 lít/giờ/kg đối với người tình nguyện khỏe mạnh, người lớn ghép thận và người lớn ghép gan. Dưới 1% liều dùng được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu. Đường thải trừ chủ yếu là vào mật dưới dạng hydroxy hóa. 

Nửa đời thải trừ từ 21 - 61giờ trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Thuốc tiêm và thuốc uống: Phòng ngừa thải loại tổ chức ghép trong ghép tạng cùng loài khác gen (gan, thận, tim).

Ghép gan

Nhà sản xuất thuốc khuyên sử dụng tacrolimus phối hợp với liệu pháp corticoid. Người bệnh được sử dụng liệu trình ức chế miễn dịch gồm corticoid và tacrolimus hoặc cyclosporin. Tacrolimus và cyclosporin có tác dụng tương tự nhau ở những bệnh nhân sống được 1 năm sau khi ghép.

Ghép thận 

Nhà sản xuất thuốc khuyên sử dụng tacrolimus phối hợp với liệu pháp corticoid. Tacrolimus còn được dùng làm thuốc dự phòng hàng thứ hai trong trường hợp có sự đào thải tổ chức ghép cấp tính hoặc mạn tính khi ghép thận hoặc do độc tính của cyclosporin. Tỷ lệ sống sót của người bệnh theo liệu pháp này lên đến 59 - 86%. 

Một số nghiên cứu đã chứng minh độ an toàn và hiệu quả của tacrolimus như là một thuốc lựa chọn hàng đầu trong việc kéo dài thời gian sống của người bệnh ghép thận; liệu pháp tacrolimus được kết hợp với corticoid và/hoặc azathioprin.

Ghép tim

Nhà sản xuất thuốc khuyên sử dụng tacrolimus phối hợp với liệu pháp corticoid và hoặc với azathioprin hoặc với mycophenolat mofetil. Không khuyến cáo dùng tacrolimus phối hợp với sirolimus vì tăng nguy cơ biến chứng lâu liền vết thương, tổn thương thận, đái tháo đường sau ghép phụ thuộc insulin.

Bệnh Crohn

Điều trị bệnh Crohn có lỗ dò. Sử dụng tacrolimus bằng đường uống có tác dụng cải thiện lỗ dò một cách có hiệu quả nhưng không có tác dụng với bệnh nhân Crohn có lỗ dò trực tràng. Tuy nhiên bệnh nhân Crohn bạo phát không đáp ứng với liệu pháp corticoid, có thể đáp ứng với tacrolimus tiêm tĩnh mạch. 

Eczema dị ứng

Thuốc lựa chọn hàng hai để điều trị ngắn hạn hoặc điều trị cách quãng eczema dị ứng thể vừa hoặc thể nặng ở những người bệnh không có nguy cơ tiềm tàng về miễn dịch không đáp ứng với các điều trị thông thường, hoặc khi các phương pháp điều trị này không thích hợp (thuốc mỡ 0,03%: để điều trị trẻ em từ 2 - 15 tuổi, thuốc mỡ 0,1% để điều trị trẻ em từ 16 tuổi trở lên và người lớn).

Nhạy cảm với tacrolimus và bất cứ thành phần nào có trong công thức thuốc.

Chống chỉ định dùng thuốc tiêm đậm đặc tacrolimus cho người bệnh mẫn cảm với dầu thầu dầu polyoxyl 60 hydrogen hóa (HCO60).

Phụ nữ đang cho con bú.

Tacrolimus chỉ nên dùng dưới sự giám sát của thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch cho người ghép cơ quan. Cơ sở phải có phương tiện xét nghiệm điều trị hỗtrợ. Người bệnh cần được thông báo về sự cần thiết phải làm các xét nghiệm thường quy (như urê huyết, creatinin huyết thanh, bilirubin, enzym gan) để đánh giá chức năng thận, gan.

Tacrolimus ức chế miễn dịch nên dễ gây nhiễm khuẩn và có khả năng phát triển lymphoma và các u khác. Do đó, phải cẩn thận khi phối hợp các thuốc gây ức chế miễn dịch. 

Tacrolimus làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cơ hội, bao gồm cả tái hoạt hóa nhiễm vi khuẩn tiềm tàng, như gây bệnh thận do virus BK. Phải giám sát người bệnh để phát hiện các dấu hiệu của bệnh thận do virus BK (BKVN), gồm có suy giảm chức năng thận khi điều trị bằng tacrolimus; một số nhà lâm sàng khuyến cáo nên làm thử nghiệm sàng lọc sao chép polyoma virus. Điều tối quan trọng là phải can thiệp sớm; giảm liệu pháp ức chế miễn dịch. Ngoài ra cần nghiên cứu thêm liệu pháp kháng virus như cidofovir, leflunomid, immunoglobulin tĩnh mạch, kháng sinh fluoroquinolon.

Sau khi thuốc được đưa ra thị trường, đã có báo cáo về bệnh não trắng tiến triển nhiều ổ (PML), một nhiễm virus cơ hội ở não quan sát được khi điều trị bằng tacrolimus. PML do virus JC gây ra và xảy ra điển hình ở những người suy giảm miễn dịch. Phải nghĩ đến bệnh này khi thấy xuất hiện tuần tiến các dấu hiệu thần kinh ở người suy giảm miễn dịch hoặc dùng nhiều thuốc ức chế miễn dịch.

Tacrolimus có thể gây độc cho thận, đặc biệt khi dùng liều cao. Phải giám sát creatinin huyết thanh đều đặn ở người dùng tacrolimus. 

Trong thời gian ngay sau ghép gan, nhiễm độc thận thường rõ hơn, có đặc điểm tăng creatinin huyết thanh và giảm lưu lượng nước tiểu. Đối với người có urê huyết và nồng độ creatinin huyết cao dai dẳng không đáp ứng với điều chỉnh liều tacrolimus thì chuyển sang liệu pháp ức chế miễn dịch khác (như cyclosporin và corticoid).

Phải rất thận trọng khi dùng phối hợp tacrolimus với các thuốc độc cho thận như aminoglycosid, amphotericin B, cisplatin. Để tránh nhiễm độc thận nặng, không nên dùng tacrolimus cùng với cyclosporin. Nếu đang dùng cyclosporin hoặc tacrolimus mà ngừng lại, phải ít nhất 24 giờ sau mới dùng thuốc kia. Ở người ghép tim khác gen cùng loài, cũng không nên phối hợp tacrolimus với sirolimus vì tăng nguy cơ độc.

Do có nguy cơ phì đại cơ tim khi dùng tacrolimus ở người bị suy thận hoặc có biểu hiện lâm sàng rối loạn chức năng thất, phải siêu âm tim. Nếu có phì đại cơ tim, phải giảm liều hoặc ngừng tacrolimus.

Người bệnh ghép gan dùng tacrolimus có thể phát triển tổn thương gan sau ghép và có nguy cơ cao bị suy thận kèm theo nồng độ thuốc cao trong máu toàn phần. Phải giám sát kỹ các bệnh nhân này và phải điều chỉnh liều. Có một vài chứng cứ cho thấy phải dùng liều thấp nhất có thể đối với người bệnh này. 

Do nguy cơ phản ứng phản vệ, chỉ tiêm tĩnh mạch cho người không thể dùng đường uống được.

Đối với trẻ em tới 16 tuổi, theo nhà sản xuất, tacrolimus đã được sử dụng thành công trong ghép gan, nhưng kinh nghiệm sử dụng trong ghép thận, tim còn hạn chế. Với người cao tuổi, cho đến nay chưa được nghiên cứu.

Tránh để thuốc mỡ tacrolimus tiếp xúc với mắt và niêm mạc. Nếu thuốc dính vào mắt và niêm mạc, cần lau và rửa sạch với nước. Không sử dụng thuốc mỡ tacrolimus trên những bệnh nhân mà hàng rào bảo vệ da đã bị tổn thương: hội chứng Netherton, bệnh vẩy nến tróc vẩy, ban đỏ toàn thân hoặc bệnh tổ chức ghép - người nhận. Trong những bệnh này, các thương tổn ở da làm tăng sự hấp thu tacrolimus vào cơ thể. Không cho uống tacrolimus để điều trị bệnh về da.

Thời kỳ mang thai

Tacrolimus có thể đi vào nhau thai và đạt nồng độ trong nhau thai cao gấp 4 lần nồng độ trong huyết tương. Đã có báo cáo về kali huyết cao và suy thận ở trẻ sơ sinh. Thầy thuốc cần cân nhắc khi chỉ định thuốc.

Thời kỳ cho con bú

Tacrolimus có thể vào sữa mẹ. Chống chỉ định cho con bú khi sử dụng tacrolimus.

Tacrolimus dùng toàn thân:

Các ADR phổ biến nhất thường được báo cáo với trên 10% người bệnh là run, bất thường chức năng thận, tăng glucose huyết, tăng kali huyết, nhiễm khuẩn, tăng huyết áp và mất ngủ. 

Rất thường gặp, ADR >10%

Tim: Bệnh mạch vành thiếu máu cục bộ, tim đập nhanh

Huyết học, bạch huyết: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm/tăng bạch cầu, hồng cầu bất thường.

Thần kinh: Nhức đầu, run, co giật, rối loạn ý thức, viêm dây thần kinh, chóng mặt, dị cảm và loạn cảm, thay đổi cách viết.

Mắt: Rối loạn thị giác, sợ ánh sáng.

Tai: Ù tai.

Hô hấp: Tổn thương nhu mô phổi, khó thở, tràn dịch màng phổi, ho, viêm họng, viêm và sung huyết mũi.

Tiêu hóa: Ỉa chảy, buồn nôn; rối loạn tiêu hóa, đau bụng, viêm đường tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa, loét và thủng đường tiêu hóa, viêm miệng, táo bón, đầy bụng, trướng bụng, phân nát.

Thận, tiết niệu: Chức năng thận bất thường, suy thận cấp, nhiễm độc; hoại tử ống thận, đái ít, triệu chứng bàng quang và niệu đạo.

Da và mô dưới da: Phát ban, ngứa, rụng tóc, trứng cá, tăng ra mồ hôi.

Cơ - Xương: Đau khớp, đau lưng, chuột rút, đau ở các chi.

Chuyển hóa: Đái tháo đường, tăng glucose huyết, tăng kali huyết.

Chán ăn, nhiễm toan chuyển hóa, rối loạn điện giải, giảm natri huyết, ứ nước, tăng acid uric huyết, giảm phospho huyết.

Nhiễm khuẩn và virus: Dễ nhiễm khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng.

Bệnh thận do virus BK, bệnh não trắng tiến triển nhiều ổ (PML) do virus JC.

Tổn thương, nhiễm độc và biến chứng liên quan đến cách dùng: Nhầm lẫn trong dùng thuốc, thay thuốc không chú ý đến thuốc giải phóng nhanh hay chậm, một số trường hợp đào thải cơ quan ghép đã xảy ra (không thống kê được). Rối loạn chức năng tiên phát cơ quan ghép.

U lành tính, ác tính: Tăng nguy cơ phát triển u ác tính và lành tính, bao gồm cả hội chứng tăng sinh lympho do EBV và ung thư da.

Thành mạch: Tăng huyết áp, tai biến huyết khối tắc mạch, thiếu máu cục bộ, hạ huyết áp, xuất huyết, bệnh mạch máu ngoại biên.

Toàn thân: Sốt, khó chịu, mệt mỏi, phù, thay đổi nhận thức và thân nhiệt, lên cân, tăng photphatase kiềm huyết.

Gan, mật: Test chức năng gan bất thường, rối loạn ống dẫn mật, viêm gan, ứ mật.

Tâm thần: mất ngủ, lú lẫn, trầm cảm, lo âu, ảo giác, rối loạn tâm thần, ác mộng.

Thường gặp, 10/100 >ADR >1/100

Tim: Suy tim, loạn nhịp thất, ngừng tim, bệnh cơ tim, điện tâm đồ bất thường, phì đại thất trái, đánh trống ngực, tần số tim mạch thay đổi.

Huyết học: Rối loạn đông máu; giảm toàn bộ huyết cầu, giảm bạch cầu trung tính, bất thường đông máu, thời gian chảy máu.

Thần kinh: Bệnh não, xuất huyết não, hôn mê, rối loạn nói, liệt, quên. 

Mắt: Đục thủy tinh thể.

Tai: Giảm thính giác.

Hô hấp: Suy thở, bệnh đường hô hấp.

Tiêu hóa: Viêm tụy cấp, mạn, viêm màng bụng, tăng amylase huyết, liệt ruột, trào ngược dạ dày - thực quản, thời gian thức ăn trong dạ dày thay đổi.

Thận: Hội chứng huyết tán tăng urê huyết, vô niệu.

Da: Viêm da, mẫn cảm ánh sáng.

Cơ - Xương: Rối loạn về khớp.

Chuyển hóa: Mất nước, giảm glucose huyết, giảm protein huyết, tăng phosphat huyết.

Mạch máu: Huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, tăng lactat dehydrogenase huyết, cảm giác nóng tính.

Sinh dục: Thống kinh, rong kinh.

Tâm thần: Rối loạn tâm thần.

Ít gặp: 1/1 000 < ADR <1/100

Tim: Tràn dịch màng tim, bất thường về điện tâm đồ.

Huyết học: Tử ban giảm tiểu cầu vô căn, giảm prothrombin huyết.

Thần kinh: Tăng trương lực cơ, nhược cơ.

Mắt: Mù.

Tai: Điếc, rối loạn thính giác.

Hô hấp: Hội chứng suy hô hấp cấp.

Tiêu hóa: Giả u nang tụy, vàng da nhẹ.

Da: Hội chứng Lyel, hội chứng Stevens-Johnson.

Nội tiết: Rậm lông.

Hệ thống miễn dịch: Phản ứng dị ứng, phản vệ.

Gan mật: Bệnh tắc tĩnh mạch gan, huyết khối động mạch gan, suy gan.

Tacrolimus dùng tại chỗ:

Kích ứng tại chỗ, ngứa, cảm giác rát bỏng.

Trứng cá, hay bị Herpes simplex và Zona, viêm nang lông. 

Viêm hạch bạch mạch.

Nhức đầu, bừng đỏ mặt, cần tránh ra nắng nhiều.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phải giám sát nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần, có thể có ích để đánh giá đào thải cơ quan ghép và nhiễm độc nhằm điều chỉnh liều. Giám sát chức năng thận và gan, sinh thiết mô. Tuy không có mối tương quan trực tiếp giữa nồng độ tacrolimus máu và hiệu quả, nguy cơ nhiễm độc thuốc (nhiễm độc thận, đái tháo đường sau ghép) tỏ ra tăng lên khi nồng độ đáy thuốc cao hơn. Do đó, giám sát nồng độ đáy máu toàn phần được khuyến cáo để đánh giá lâm sàng về nhiễm độc. Khi tiêm tĩnh mạch tacrolimus cần phải chuẩn bị sẵn sàng phương tiện cấp cứu vì có thể xảy ra sốc phản vệ.
Ở đa số người ghép gan, tình trạng ổn định khi nồng độ đáy tacrolimus trong máu toàn phần được duy trì ở mức giữa 5 - 20 nanogam/ml. Nếu điều trị lâu dài, nên duy trì ở mức thấp nhất. 

Khi ghép thận, nồng độ đáy máu toàn phần dao động nhiều trong tuần điều chỉnh liều. Trong 3 tháng đầu, 80% người bệnh duy trì nồng độ đáy trong khoảng 7 - 20 nanogam/ml và trong khoảng 5 - 15 nanogam/ml trong suốt một năm. Khi ghép tim, nồng độ đáy tacrolimus trong máu toàn phần thay đổi nhiều nhất trong tuần đầu điều trị. Trong 3 tháng đầu, khoảng 80% người bệnh duy trì nồng độ đáy trong khoảng 8 - 20 nanogam/ml và trong khoảng 6 - 18 nanogam/ml trong suốt 18 tháng.

Hai phương pháp đã dùng để định lượng tacrolimus: Phương pháp định lượng miễn dịch vi hạt enzym (MEIA: microparticle enzyme immunoassay) và phương pháp ELISA.

Cách dùng

Tacrolimus được uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch. Do nguy cơ sốc phản vệ, tiêm truyền tĩnh mạch chỉ dành cho những người bệnh không thể uống thuốc. Thức ăn có thể làm giảm mạnh tốc độ và mức độ hấp thu tacrolimus qua đường tiêu hóa. Nên uống tacrolimus khi đói hoặc ít nhất 1 giờ trước khi ăn hoặc 2 - 3 giờ sau khi ăn để hấp thu thuốc tối đa.

Do nước ép bưởi (grapefruit) ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa qua trung gian của CYP3A, làm tăng nồng độ đáy của tacrolimus trong máu của người bệnh ghép gan, vì vậy không uống thuốc cùng với nước ép bưởi.

Nhìn chung, liệu pháp tacrolimus cần được bắt đầu 6 giờ sau khi ghép gan hoặc ghép tim và 24 giờ sau khi ghép thận. Tuy nhiên, việc khởi động liệu trình tacrolimus ở bệnh nhân ghép thận phải trì hoãn cho đến khi chức năng thận được phục hồi (nghĩa là nồng độ creatinin trong huyết tương ≤ 4 mg/dl). Nên cho người bệnh bắt đầu uống thuốc dưới dạng viên nang, nếu có thể. 

Dung dịch tiêm truyền đậm đặc tacrolimus cần được pha loãng với dung dịch tiêm truyền natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5% để thu được dung dịch có nồng độ 4 - 20 microgam/ml trước khi truyền. Sau khi pha loãng, dung dịch có thể bảo quản trong chai polyethylen hoặc chai thủy tinh trong 24 giờ. Sau đó, dung dịch không dùng phải hủy bỏ. Do tính không ổn định đối với môi trường kiềm, không trộn dung dịch tiêm truyền tacrolimus với các dung dịch khác có pH ≥ 9 (ví dụ ganciclovir hoặc acyclovir).

Dung dịch tiêm truyền tacrolimus cần được quan sát bằng mắt thường để phát hiện các tiểu phân hoặc sự thay đổi màu sắc trước khi truyền cho bệnh nhân. 

Liều dùng

Đối với bệnh nhân ghép tạng:

Liều uống người lớn khởi đầu hàng ngày được chia thành 2 lần, sử dụng dạng bào chế giải phóng hoạt chất tức thời:

• Ghép gan: 100 - 200 microgam/kg, bắt đầu uống 12 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật ghép gan;
• Ghép thận: 200 - 300 microgam/kg bắt đầu 24 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật ghép thận;
• Ghép tim: 75 microgam/kg, sau khi dùng liệu pháp kháng thể để cảm ứng và trong vòng 5 ngày sau khi hoàn thành phẫu thuật và khi người bệnh ổn định. Một lựa chọn khác là sử dụng tacrolimus 12 giờ sau phẫu thuật ở những người bệnh không bị suy giảm chức năng các tạng, với liều khởi đầu từ 2 - 4 mg/ngày kèm với mycophenolat mofetil và corticosteroid hoặc sirolimus và corticosteroid, nhưng hiện nay không khuyến cáo phối hợp với sirolimus vì thấy nhiều tai biến.

Nếu người bệnh không thể uống, cho truyền tĩnh mạch bằng cách truyền liên tục trong 24 giờ, liều hàng ngày được khuyến cáo như sau đối với người lớn: 

• Ghép gan: 10 - 15 microgam/kg;
• Ghép thận: 50 - 100 microgam/kg; 
• Ghép tim: 10 - 20 microgam/kg.

Điều trị thải loại tổ chức ghép:

Cần tăng liều tacrolimus, bổ sung corticosteroid và sử dụng kháng thể đơn dòng hoặc đa dòng trong một thời gian ngắn. Để chuyển sang sử dụng tacrolimus thay cho các thuốc ức chế miễn dịch khác trong ghép gan và ghép thận, cần phải bắt đầu sử dụng tacrolimus theo đường uống với liều khởi đầu được khuyến cáo cho lần ức chế miễn dịch đầu tiên. Đối với các người bệnh ghép tim chuyển sang dùng tacrolimus liều uống khởi đầu hàng ngày là 150 microgam/kg, chia làm 2 lần.

Ở Cộng đồng Châu Âu, liều khuyến cáo sử dụng hàng ngày theo đường uống để điều trị thải loại tổ chức ghép khác cùng loài khác gen dựa trên dữ liệu hạn chế như sau:

• Ghép phổi: 100 - 150 microgam/kg; 
• Ghép tụy: 200 microgam/kg; 
• Ghép ruột: 300 microgam/kg.

Ở Hoa Kỳ, liều ban đầu khuyến cáo hàng ngày, theo đường uống và được chia thành 2 lần như sau đối với người lớn: 

• Ghép gan: 100 - 150 microgam/kg bắt đầu không sớm hơn 6 giờ sau phẫu thuật ghép;
• Ghép thận: 200 microgam/kg khi sử dụng cùng với azathioprin, hoặc 100 microgam/kg khi sử dụng cùng với mycophenolat mofetil và một thuốc đối kháng thụ thể interleukin-2, bắt đầu trong vòng 24 giờ sau phẫu thuật ghép thận, nhưng phải trì hoãn khi cần thiết cho đến lúc chức năng thận được phục hồi;
• Ghép tim: 75 microgam/kg bắt đầu không sớm hơn 6 giờ sau khi ghép.

Nếu cần thiết phải điều trị bằng đường tiêm truyền, liều khởi đầu hàng ngày bằng cách tiêm truyền liên tục và không sớm hơn 6 giờ sau phẫu thuật ghép, như sau: 

• Ghép gan: 30 - 50 microgam/kg;
• Ghép thận: 30 - 50 microgam/kg;
• Ghép tim: 10 microgam/kg.

Thường giảm liều tacrolimus trong giai đoạn hậu phẫu; trong một số trường hợp có thể ngừng sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch (phối hợp) khác, để điều trị duy nhất với tacrolimus hoặc tacrolimus kết hợp với chỉ một thuốc khác. Liều điều trị duy trì được xác định dựa trên nồng độ đáy trong máu toàn phần ở từng bệnh nhân: 

Người ta cho rằng đa số bệnh nhân cần phải đáp ứng được nồng độ đáy tacrolimus trong máu toàn phần dưới 20 nanogam/ml. 

Điều trị eczema dị ứng khi điều trị thông thường không hiệu quả hoặc không thích hợp:

Dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% (cho trẻ em từ 2 - 15 tuổi) hoặc 0,1% (cho trẻ em ≥ 16 tuổi và người lớn), bôi 2 lần/ngày. Nếu có thể, cố gắng sử dụng thuốc mỡ có hàm lượng thấp hơn hoặc giảm tần suất sử dụng. Cần tiếp tục điều trị cho đến khi hết các dấu hiệu hoặc triệu chứng bệnh.

Nếu không thấy triệu chứng cải thiện sau 2 tuần điều trị (ở Mỹ cho phép sau 6 tuần điều trị), cần phải khám lại để xác định chẩn đoán. 

Thuốc mỡ 0,03%, bôi 2 - 3 lần/tuần có hiệu quả ngăn chặn eczema nặng ở trẻ em đến 12 tháng tuổi. 

Nói chung, không nên kéo dài thời gian điều trị tacrolimus tại chỗ do nguy cơ gây ung thư.

Ở Anh, tacrolimus được dùng điều trị duy trì. Người bệnh đã đáp ứng tới 6 tuần điều trị bôi 2 lần/ngày, có thể bôi thuốc mỡ 0,1%,

2 lần/tuần, mỗi lần bôi cách nhau 2 - 3 ngày cho tới 12 tháng. Khi bệnh chớm phát có thể bắt đầu lại bôi ngày 2 lần.

Sử dụng tacrolimus cho trẻ em:

Ở Anh, đối với trẻ em ghép tạng, liều uống khởi đầu hàng ngày, chia làm 2 lần, như sau:

• Ghép gan: 300 microgam/kg, bắt đầu khoảng 12 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật;
• Ghép thận: 300 microgam/kg, bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật, dùng liều thấp hơn ở thiếu niên để đề phòng hàm lượng tối thiểu của tacrolimus rất cao trong máu; 
• Ghép tim: Sau khi sử dụng liệu pháp kháng thể cảm ứng: 100 - 300 microgam/kg.

Nếu bệnh nhân không thể uống thuốc, có thể truyền tĩnh mạch bằng cách truyền liên tục trong 24 giờ; tiêm truyền tĩnh mạch có thể đến 7 ngày nhưng cần chuyển sang dùng thuốc bằng đường uống sớm nhất có thể. Liều khuyến cáo hàng ngày như sau:

• Ghép gan: 50 microgam/kg;
• Ghép thận: 75 - 100 microgam/kg. 

Trường hợp ghép tim không sử dụng liệu pháp kháng thể cảm ứng, có thể bắt đầu tiêm truyền liên tục trong 24 giờ với liều hàng ngày 30 - 50 microgam/kg. Trong vòng 8 - 12 giờ sau khi ngừng tiêm truyền, cần cho uống thuốc với liều 300 microgam/kg/ngày, chia 2 lần.

Để điều trị thải loại tổ chức ghép ở trẻ em ghép gan và ghép thận, sử dụng tacrolimus như ở người lớn. Đối với trẻ em ghép tim, chuyển sang sử dụng tacrolimus, liều uống khởi đầu là 200 -300 microgam/ngày, chia 2 lần.

Ở Hoa Kỳ, liều hàng ngày chia làm 2 lần, được khuyến cáo dùng cho trẻ em như sau:

• Ghép gan: 150 - 200 microgam/kg, bắt đầu khoảng 6 giờ sau phẫu thuật.
• Liều tiêm truyền tĩnh mạch giống như liều dùng ở người lớn. Liều sử dụng cần được điều chỉnh theo nồng độ đáy của tacrolimus trong máu; ở trẻ em đòi hỏi liều tính theo kg thể trọng phải cao gấp 1,5 - 2 lần liều cho người lớn mới đạt được nồng độ đáy trong máu tương đương.

Quá liều cấp tính tacrolimus thường chỉ gây độc vừa phải hoặc không độc. Từ dữ liệu thu thập được trên 16 người bệnh sử dụng liều gấp 30 lần liều dự kiến không gây ra triệu chứng ở 7 bệnh nhân và ở 8 người bệnh khác có sự tăng lên thuận nghịch nồng độ creatinin trong máu hoặc hoạt tính transaminase, buồn nôn, run nhẹ. Những người bệnh này được khử độc thông qua đường dạ dày và điều trị duy trì. Một bệnh nhân tiếp tục điều trị có triệu chứng suy thận, bệnh nấm Histoplasma (Histoplasmosis) và nhiễm khuẩn trong hai ngày sử dụng thuốc quá liều. Lọc máu tích cực liên tục
làm tăng tốc độ thải trừ tacrolimus ở hai bệnh nhân khác suy thận và suy gan cấp do có nồng độ cao tacrolimus trong huyết tương. 

Đã dùng do vô ý liều cao gấp 25 lần liều dự kiến cho một trẻ nhỏ 22 tháng tuổi, nhưng chỉ gây triệu chứng tối thiểu, làm tăng gấp 5 lần hoạt tính amylase huyết thanh nhưng sau đó hồi phục.

Các thuốc ảnh hưởng đến các enzym tiểu thể của gan 

Do tacrolimus chủ yếu được chuyển hóa bằng isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450, nên sử dụng đồng thời tacrolimus với các thuốc nêu trên đòi hỏi phải giám sát nồng độ của tacrolimus trong máu toàn phần nhằm điều chỉnh liều dùng tacrolimus cho phù hợp. 

Các thuốc sau đây đã được báo cáo là có thể tăng hoặc giảm nồng độ tacrolimus trong máu.

Các thuốc có thể làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu:

Nhôm hydroxyd - magnesi hydroxyd: bromocriptin; cloramphenicol; cimetidin; Cisaprid; clarithromycin; lotrimazol; itraconazol; cyclosporin; danazol; erythromycin; ethinyl oestradiol; fluconazol; ketoconazol; lanzoprazol; methylprednisolon; metoclopramid; nefazodon; nicardipin; nifedipin; omeprazol; troleandomycin; verapamil; voriconazol; các chất ức chế enzym protease của HIV. 

Các thuốc có thể làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu:

Carbamazepin; caspofungin; phenobarbital; phenytoin; rifabutin; rifampin; sirolimus; cây Nữ lang (cỏ St. John’s: Hypericum perforatum).

Cần sử dụng tacrolimus một cách thận trọng trên những người bệnh có dùng các thuốc kháng retrovirus có thể chuyển hóa bởi enzym CYP3A (ví dụ nelfinavir, ritonavir). 

Các thuốc được chuyển hóa bới các enzym tiểu thể của gan: Sử dụng đồng thời tacrolimus với phenytoin có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương.

Các thuốc ức chế miễn dịch: Rất thận trọng khi sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch kết hợp. Nhà sản xuất khuyến cáo không được kết hợp sử dụng tacrolimus và sirolimus.

Các thuốc độc với thận (như kháng sinh aminoglycosid, amphotericin B, cisplastin, ganciclovir, cyclosporin): Do khả năng cộng lực làm suy yếu chức năng thận, cần thận trọng khi phối hợp. 

Các thuốc lợi tiểu giữ kali: Có thể làm tăng kali huyết nghiêm trọng, vì vậy cần phải tránh phối hợp. 

Các vắc xin: Cần lưu ý đến khả năng hệ thống miễn dịch của cơ thể người bệnh sử dụng tacrolimus giảm đáp ứng với tiêm chủng vắc xin. Nhà sản xuất khuyến cáo cần tránh tiêm chủng các vắc xin sống như vắc xin sởi, quai bị, rubella, vắc xin polio uống, BCG, sốt vàng, thương hàn TY 21a.
Ibuprofen khi phối hợp với tacrolimus đã gây suy thận ở 2 người ghép gan.

Metronidazol có thể tăng gấp 2 lần nồng độ trong máu của cyclosporin và tacrolimus nên làm tăng nồng độ creatinin huyết trong cả 2 trường hợp.

Tương kỵ

Tacrolimus không ổn định trong môi trường kiềm, không được trộn dung dịch tiêm truyền tacrolimus với các dung dịch khác có pH ≥ 9 (ví dụ ganciclovir hoặc acyclovir).

Viên nang, thuốc mỡ: Bảo quản ở nhiệt độ từ 15 - 25 °C, nơi khô. 

Dung dịch tiêm tacrolimus trước khi pha loãng phải bảo quản ở nhiệt độ từ 5 - 25 °C.

Không được sử dụng chai, túi chất dẻo polyvinyl clorid (PVC) để đựng dịch truyền tacrolimus vì độ ổn định của dung dịch bị suy giảm do chất HCO-60 (polyoxyl 60 hydrogenat của dầu thầu dầu) chứa trong công thức thuốc tiêm có thể chiết các hợp chất phthalat từ chai PVC vào dịch truyền.

Nguồn: Dược Thư 2018