Dược sĩ Nguyên ĐanĐã duyệt nội dung
Dược sĩ Nguyên Đan
Đã duyệt nội dung
Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Brilinta 90mg
Mỗi viên nén bao phim chứa Ticagrelor 90mg.
Tá dược:
- Nhân viên: Manitol (E421), dibasic calci phosphat, magnesi stearat (E470b), natri starch glycolat, hydroxypropylcellulose (E463).
- Bao viên: Talc, titan dioxyd (E171), sát oxyd vàng (E172), polyethylen glycol 400, hypromellose (E464).
Tá dược:
- Nhân viên: Manitol (E421), dibasic calci phosphat, magnesi stearat (E470b), natri starch glycolat, hydroxypropylcellulose (E463).
- Bao viên: Talc, titan dioxyd (E171), sát oxyd vàng (E172), polyethylen glycol 400, hypromellose (E464).
2. Công dụng của Brilinta 90mg
BRILINTA, dùng đồng thời với acid acetylsalicylic (ASA), được chỉ định để phòng ngừa các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch ở bệnh nhân người lớn bị Hội chứng mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên [non ST elevation Myocardial Infarction - NSTEMI], hoặc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên [ST elevation Myocardial Infarction - STEMI]; gồm bệnh nhân được điều trị nội khoa, và bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da (percutaneous coronary intervention - PCI) hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vành (coronary artery by-pass grafting - CABG).
3. Liều lượng và cách dùng của Brilinta 90mg
Liều dùng:
- Nên khởi đầu điều trị với chỉ một liều nạp 180mg BRILINTA (hai viên 90mg) và sau đó duy trì với liều 90mg 2 lần mỗi ngày.
- Bệnh nhân dùng BRILINTA cũng nên uống ASA hằng ngày, trừ khi có chống chỉ định cụ thể. Sau một liều khởi đầu với ASA, nên dùng BRILINTA với liều duy trì 75 - 100mg ASA.
- Khuyến cáo điều trị lên đến 12 tháng trừ khi có chỉ định lâm sàng ngưng dùng BRILINTA. Kinh nghiệm điều trị sau 12 tháng còn giới hạn.
- Ở bệnh nhân bị Hội Chứng Mạch Vành cấp, việc ngừng sớm bất kỳ liệu pháp chống kết tập tiểu cầu nào, kể cả BRILINTA, có thể gây tăng nguy cơ tử vong tim mạch, hoặc nhồi máu cơ tim do bệnh lý tiềm ẩn của bệnh nhân. Do đó, nên tránh ngưng điều trị sớm.
- Nên tránh quên dùng thuốc khi điều trị. Bệnh nhân quên 1 liều BRILINTA nên dùng chỉ 1 viên 90mg (liều kế tiếp) vào đúng giờ thông lệ.
- Bệnh nhân đã được điều trị với clopidogrel có thể chuyển thẳng sang dùng BRILINTA nếu cần thiết. Chuyển từ prasugrel sang dùng BRILINTA chưa được nghiên cứu.
Các nhóm dân số đặc biệt
Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Chưa có thông tin liên quan đến điều trị cho bệnh nhân lọc thận nhân tạo và vì vậy không khuyến cáo dùng ticagrelor ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy gan: Ticagrelor chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng, vì vậy, chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng. Dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế. Không khuyến khích điều chỉnh liều nhưng cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân suy gan trung binh. Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ.
Trẻ em: chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor ở trẻ em dưới 18 tuổi trong chỉ định đã được phê duyệt ở người lớn. Hiện chưa có dữ liệu.
Cách dùng: Dùng đường uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.
- Nên khởi đầu điều trị với chỉ một liều nạp 180mg BRILINTA (hai viên 90mg) và sau đó duy trì với liều 90mg 2 lần mỗi ngày.
- Bệnh nhân dùng BRILINTA cũng nên uống ASA hằng ngày, trừ khi có chống chỉ định cụ thể. Sau một liều khởi đầu với ASA, nên dùng BRILINTA với liều duy trì 75 - 100mg ASA.
- Khuyến cáo điều trị lên đến 12 tháng trừ khi có chỉ định lâm sàng ngưng dùng BRILINTA. Kinh nghiệm điều trị sau 12 tháng còn giới hạn.
- Ở bệnh nhân bị Hội Chứng Mạch Vành cấp, việc ngừng sớm bất kỳ liệu pháp chống kết tập tiểu cầu nào, kể cả BRILINTA, có thể gây tăng nguy cơ tử vong tim mạch, hoặc nhồi máu cơ tim do bệnh lý tiềm ẩn của bệnh nhân. Do đó, nên tránh ngưng điều trị sớm.
- Nên tránh quên dùng thuốc khi điều trị. Bệnh nhân quên 1 liều BRILINTA nên dùng chỉ 1 viên 90mg (liều kế tiếp) vào đúng giờ thông lệ.
- Bệnh nhân đã được điều trị với clopidogrel có thể chuyển thẳng sang dùng BRILINTA nếu cần thiết. Chuyển từ prasugrel sang dùng BRILINTA chưa được nghiên cứu.
Các nhóm dân số đặc biệt
Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Chưa có thông tin liên quan đến điều trị cho bệnh nhân lọc thận nhân tạo và vì vậy không khuyến cáo dùng ticagrelor ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy gan: Ticagrelor chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng, vì vậy, chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng. Dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế. Không khuyến khích điều chỉnh liều nhưng cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân suy gan trung binh. Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ.
Trẻ em: chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor ở trẻ em dưới 18 tuổi trong chỉ định đã được phê duyệt ở người lớn. Hiện chưa có dữ liệu.
Cách dùng: Dùng đường uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.
4. Chống chỉ định khi dùng Brilinta 90mg
- Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê ở mục tá dược.
- Đang bị chảy máu do bệnh lý.
- Tiền sử bị chảy máu trong sọ.
- Suy gan nặng.
- Chống chỉ định dùng đồng thời ticagrelor với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir), vì dùng đồng thời có thể dẫn đến làm tăng đáng kể mức độ tiếp xúc với ticagrelor.
- Đang bị chảy máu do bệnh lý.
- Tiền sử bị chảy máu trong sọ.
- Suy gan nặng.
- Chống chỉ định dùng đồng thời ticagrelor với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir), vì dùng đồng thời có thể dẫn đến làm tăng đáng kể mức độ tiếp xúc với ticagrelor.
5. Thận trọng khi dùng Brilinta 90mg
Nguy cơ chảy máu:
- Nên cân bằng việc sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân đã biết bị tăng nguy cơ chảy máu với lợi ích phòng ngừa các biến cố do huyết khối do xơ vữa động mạch. Nếu được chỉ định trên lâm sàng, nên lưu ý khi dùng ticagrelor ở những nhóm bệnh nhân sau đây:
• Bệnh nhân có xu hướng bị chảy máu (ví dụ do chấn thương gần đây, phẫu thuật gần đây, rối loạn đông máu, đang hoặc vừa bị chảy máu đường tiêu hóa). Ticagrelor chống chỉ định ở bệnh nhân đang bị chảy máu do bệnh lý, có tiền sử chảy máu trong sọ, và bệnh nhân suy gan vừa đến nặng.
• Bệnh nhân dùng chung các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (như thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS), thuốc chống đông máu đường uống và/hoặc các thuốc tiêu sợi huyết) trong vòng 24 giờ trước khi dùng ticagrelor.
- Chưa có dữ liệu ở bệnh nhân dùng ticagrelor liên quan tới lợi ích cầm máu khi truyền tiểu cầu; sự tuần hoàn ticagrelor trong máu có thể ức chế các tiểu cầu được truyền vào. Sự tuần hoàn ticagrelor trong máu có thể ức chế các tiểu cầu được truyền vào. Vì dùng đồng thời ticagrelor với desmopressin không làm giảm thời gian chảy máu, desmopressin rất có thể không ảnh hưởng đến kiểm soát các biến cố do chảy máu trên lâm sàng.
- Điều trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyết (acid aminocaproic hoặc acid tranexamic) và/hoặc yếu tố tái tổ hợp VIla có thể giúp tăng cầm máu. Sau khi xác định và kiểm soát được nguyên nhân gây chảy máu có thể dùng lại ticagrelor.
Phẫu thuật:
- Nên khuyên bệnh nhân thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết rằng họ đang dùng ticagrelor trước khi ấn định bất kỳ một cuộc phẫu thuật hoặc trước khi uống bất kỳ thuốc mới nào.
- Trong nghiên cứu PLATO trên phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG), BRILINTA gây chảy máu nhiều hơn clopidogrel khi ngưng điều trị 1 ngày trước khi phẫu thuật nhưng có cùng tỷ lệ gây chảy máu nặng so với clopidogrel sau khi ngưng thuốc trên 2 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu một bệnh nhÂn sắp trải qua cuộc phẫu thuật không cấp thiết và không muốn ảnh hưởng của chống kết tập tiểu cầu, nên ngưng dùng BRILINTA 7 ngày trước khi phẫu thuật.
Bệnh nhân có nguy cơ bị các biến cố nhịp tim chậm:
- Dựa vào quan sát mô tả hầu hết các trường hợp ngưng thất không triệu chứng trong một nghiên cứu lâm sàng trước đây, những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến cố chậm nhịp tim (như bệnh nhân bị hội chứng suy nút xoang không được đặt máy tạo nhịp, blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3 hoặc bị ngất liên quan đến nhịp tim chậm) đã được loại trừ khỏi nghiên cứu PLATO khi đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor. Do đó, vì kinh nghiệm lâm sàng hạn chế, nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho những bệnh nhân này.
- Thêm vào đó, nên thận trọng khi dùng ticagrelor chung với các thuốc làm chậm nhịp tim. Tuy nhiên không có bằng chứng ghi nhận các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng trong thử nghiêm PLATO sau khi dùng chung với một hoặc nhiều thuốc làm chậm nhịp tim (ví dụ, 96% ca dùng chẹn bêta, 33% ca dùng thuốc chẹn kênh calci diltiazem và verapamil, và 4% ca dùng digoxin).
- Suốt quá trình nghiên cứu trên phản nhóm bệnh nhân chạy Holter trong thử nghiêm PLATO, có nhiều bệnh nhân ngưng thất trên 3 giây với ticagrelor hơn so với clopidogrel trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp. Sự gia tăng số ca ngưng thất xác định bảng Holter khi dùng ticagrelor cao hơn ở nhóm bệnh nhân suy tim sung huyết so với tổng dân số nghiên cứu trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp, mà không xảy ra trên nhóm dùng ticagrelor trong một tháng hoặc khi so sánh với clopidogrel. Không có hậu quả lâm sàng ngoại ý nào liên quan đến sự mất cân bằng này (bao gồm ngất hoặc đặt máy tạo nhịp) trong dân số bệnh nhân này.
Khó thở:
- Khó thở được ghi nhận ở các bệnh nhân điều trị với ticagrelor. Triệu chứng này thông thường ở mức độ từ nhẹ đến trung bình và tự hồi phục mà không cần ngưng điều trị. Bệnh nhân hen suyễn/bệnh phổi tác nghẽn mạn tính (COPD) có thể tăng nguy cơ bị khó thở khi dùng ticagrelor.
- Phải thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc COPD. Cơ chế chưa được rõ. Nếu bệnh nhân báo cáo bị cơn khó thở mới, kéo dài hoặc nặng lên, phải theo dõi kỹ và nếu không dung nạp được nữa, phải ngưng dùng ticagrelor.
Tăng Creatinin
- Nồng độ Creatinin có thể tăng khi điều trị với ticagrelor. Cơ chế chưa được rõ. Nên kiểm tra chức năng thận theo thực hành y khoa thường quy. Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp, nên kiểm tra chức năng thận sau một tháng sau khi khởi đầu điều trị với ticagrelor và sau đó căn cứ vào thực hành y khoa thường quy, lưu ý đặc biệt đến bệnh nhân > 75 tuổi, bệnh nhân suy thận vừa/nặng và những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).
Tăng acid uric
- Có thể tăng acid uric huyết trong quá trình điều trị với ticagrelor.
- Nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử tăng acid uric máu hoặc bệnh gout. Để đề phòng, không nên sử dụng ticagrelor cho bệnh nhân bị bệnh thận do acid uric.
Khác
- Dựa trên mối liên hệ quan sát được trong nghiên cứu PLATO giữa liều duy trì ASA và hiệu quả tương ứng của ticagrelor so sánh với clopidogrel, khuyến cáo không dùng đồng thời ticagrelor với liều duy trì cao ASA (>300mg).
Chống chỉ định dùng đồng thời BRILINTA với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ, ketoconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir và atazanavir) (xem phần Chống Chỉ Định và Tương TácThuốc và Các Dạng Tương Tác Khác). Dùng đồng thời có thể làm tăng đáng kể nồng độ và thời gian tiếp xúc với BRILINTA (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác).
Không nên dùng đồng thời ticagrelor với các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifampicin, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine va phenobarbital), vì dùng đồng thời có thể làm giảm mức độ tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor.
Không khuyến cáo dùng chung BRILINTA và các cơ chát men CYP3A4 có trị số trịliệu hẹp (như cisapride và các ergot alkaloid), vì ticagrelor có thể làm tăng mức độ tiếp xúc với những thuốc này.
Không khuyến cáo dùng đồng thời BRILINTA với simvastatin hoặc lovastatin liều cao hơn 40mg.
Khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ lâm sàng và cận lâm sàng khi dùng digoxin chung với BRILINTA.
Không có đủ dữ liệu chứng tỏ dùng chung BRILINTA với các chất ức chế Pglycoprotein (P-gp) mạnh có thể gây tăng mức độ tiếp xúc với ticagrelor. Nếu
không tránh khỏi việc kết hợp, thận trọng khi dùng chung.
- Nên cân bằng việc sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân đã biết bị tăng nguy cơ chảy máu với lợi ích phòng ngừa các biến cố do huyết khối do xơ vữa động mạch. Nếu được chỉ định trên lâm sàng, nên lưu ý khi dùng ticagrelor ở những nhóm bệnh nhân sau đây:
• Bệnh nhân có xu hướng bị chảy máu (ví dụ do chấn thương gần đây, phẫu thuật gần đây, rối loạn đông máu, đang hoặc vừa bị chảy máu đường tiêu hóa). Ticagrelor chống chỉ định ở bệnh nhân đang bị chảy máu do bệnh lý, có tiền sử chảy máu trong sọ, và bệnh nhân suy gan vừa đến nặng.
• Bệnh nhân dùng chung các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (như thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS), thuốc chống đông máu đường uống và/hoặc các thuốc tiêu sợi huyết) trong vòng 24 giờ trước khi dùng ticagrelor.
- Chưa có dữ liệu ở bệnh nhân dùng ticagrelor liên quan tới lợi ích cầm máu khi truyền tiểu cầu; sự tuần hoàn ticagrelor trong máu có thể ức chế các tiểu cầu được truyền vào. Sự tuần hoàn ticagrelor trong máu có thể ức chế các tiểu cầu được truyền vào. Vì dùng đồng thời ticagrelor với desmopressin không làm giảm thời gian chảy máu, desmopressin rất có thể không ảnh hưởng đến kiểm soát các biến cố do chảy máu trên lâm sàng.
- Điều trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyết (acid aminocaproic hoặc acid tranexamic) và/hoặc yếu tố tái tổ hợp VIla có thể giúp tăng cầm máu. Sau khi xác định và kiểm soát được nguyên nhân gây chảy máu có thể dùng lại ticagrelor.
Phẫu thuật:
- Nên khuyên bệnh nhân thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết rằng họ đang dùng ticagrelor trước khi ấn định bất kỳ một cuộc phẫu thuật hoặc trước khi uống bất kỳ thuốc mới nào.
- Trong nghiên cứu PLATO trên phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG), BRILINTA gây chảy máu nhiều hơn clopidogrel khi ngưng điều trị 1 ngày trước khi phẫu thuật nhưng có cùng tỷ lệ gây chảy máu nặng so với clopidogrel sau khi ngưng thuốc trên 2 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu một bệnh nhÂn sắp trải qua cuộc phẫu thuật không cấp thiết và không muốn ảnh hưởng của chống kết tập tiểu cầu, nên ngưng dùng BRILINTA 7 ngày trước khi phẫu thuật.
Bệnh nhân có nguy cơ bị các biến cố nhịp tim chậm:
- Dựa vào quan sát mô tả hầu hết các trường hợp ngưng thất không triệu chứng trong một nghiên cứu lâm sàng trước đây, những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến cố chậm nhịp tim (như bệnh nhân bị hội chứng suy nút xoang không được đặt máy tạo nhịp, blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3 hoặc bị ngất liên quan đến nhịp tim chậm) đã được loại trừ khỏi nghiên cứu PLATO khi đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor. Do đó, vì kinh nghiệm lâm sàng hạn chế, nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho những bệnh nhân này.
- Thêm vào đó, nên thận trọng khi dùng ticagrelor chung với các thuốc làm chậm nhịp tim. Tuy nhiên không có bằng chứng ghi nhận các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng trong thử nghiêm PLATO sau khi dùng chung với một hoặc nhiều thuốc làm chậm nhịp tim (ví dụ, 96% ca dùng chẹn bêta, 33% ca dùng thuốc chẹn kênh calci diltiazem và verapamil, và 4% ca dùng digoxin).
- Suốt quá trình nghiên cứu trên phản nhóm bệnh nhân chạy Holter trong thử nghiêm PLATO, có nhiều bệnh nhân ngưng thất trên 3 giây với ticagrelor hơn so với clopidogrel trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp. Sự gia tăng số ca ngưng thất xác định bảng Holter khi dùng ticagrelor cao hơn ở nhóm bệnh nhân suy tim sung huyết so với tổng dân số nghiên cứu trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp, mà không xảy ra trên nhóm dùng ticagrelor trong một tháng hoặc khi so sánh với clopidogrel. Không có hậu quả lâm sàng ngoại ý nào liên quan đến sự mất cân bằng này (bao gồm ngất hoặc đặt máy tạo nhịp) trong dân số bệnh nhân này.
Khó thở:
- Khó thở được ghi nhận ở các bệnh nhân điều trị với ticagrelor. Triệu chứng này thông thường ở mức độ từ nhẹ đến trung bình và tự hồi phục mà không cần ngưng điều trị. Bệnh nhân hen suyễn/bệnh phổi tác nghẽn mạn tính (COPD) có thể tăng nguy cơ bị khó thở khi dùng ticagrelor.
- Phải thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc COPD. Cơ chế chưa được rõ. Nếu bệnh nhân báo cáo bị cơn khó thở mới, kéo dài hoặc nặng lên, phải theo dõi kỹ và nếu không dung nạp được nữa, phải ngưng dùng ticagrelor.
Tăng Creatinin
- Nồng độ Creatinin có thể tăng khi điều trị với ticagrelor. Cơ chế chưa được rõ. Nên kiểm tra chức năng thận theo thực hành y khoa thường quy. Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp, nên kiểm tra chức năng thận sau một tháng sau khi khởi đầu điều trị với ticagrelor và sau đó căn cứ vào thực hành y khoa thường quy, lưu ý đặc biệt đến bệnh nhân > 75 tuổi, bệnh nhân suy thận vừa/nặng và những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).
Tăng acid uric
- Có thể tăng acid uric huyết trong quá trình điều trị với ticagrelor.
- Nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử tăng acid uric máu hoặc bệnh gout. Để đề phòng, không nên sử dụng ticagrelor cho bệnh nhân bị bệnh thận do acid uric.
Khác
- Dựa trên mối liên hệ quan sát được trong nghiên cứu PLATO giữa liều duy trì ASA và hiệu quả tương ứng của ticagrelor so sánh với clopidogrel, khuyến cáo không dùng đồng thời ticagrelor với liều duy trì cao ASA (>300mg).
Chống chỉ định dùng đồng thời BRILINTA với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ, ketoconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir và atazanavir) (xem phần Chống Chỉ Định và Tương TácThuốc và Các Dạng Tương Tác Khác). Dùng đồng thời có thể làm tăng đáng kể nồng độ và thời gian tiếp xúc với BRILINTA (xem phần Tương Tác Thuốc và Các Dạng Tương Tác Khác).
Không nên dùng đồng thời ticagrelor với các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifampicin, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine va phenobarbital), vì dùng đồng thời có thể làm giảm mức độ tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor.
Không khuyến cáo dùng chung BRILINTA và các cơ chát men CYP3A4 có trị số trịliệu hẹp (như cisapride và các ergot alkaloid), vì ticagrelor có thể làm tăng mức độ tiếp xúc với những thuốc này.
Không khuyến cáo dùng đồng thời BRILINTA với simvastatin hoặc lovastatin liều cao hơn 40mg.
Khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ lâm sàng và cận lâm sàng khi dùng digoxin chung với BRILINTA.
Không có đủ dữ liệu chứng tỏ dùng chung BRILINTA với các chất ức chế Pglycoprotein (P-gp) mạnh có thể gây tăng mức độ tiếp xúc với ticagrelor. Nếu
không tránh khỏi việc kết hợp, thận trọng khi dùng chung.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Phu nữ có thể có thai
Phụ nử có thể có thai nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp suốt thời gian dùng BRILINTA.
Phu nữ có thai
Chưa có hoặc còn giới hạn dữ liệu về việc dùng ticagrelor cho phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên súc vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản (xem phần Dữ Liệu An Toàn Tiên Lâm Sàng). Khuyến cáo không dùng BRILINTA khi đang mang thai.
Phu nữ cho con bú
Các dữ liệu về độc tính/ dược lực học trên súc vật cho tháy ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết gua sữa (xem phàn Dữ Liệu An Toàn Tíẽn Lâm Sàng). Không loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Càn guyẽt định liệu có nên ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng BRILINTA khi cân nhác kỹ giữa lợi ích cho con bú và lợi ích khi điều trị cho bà mẹ.
Khả năng sinh sản
Ticagrelor không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở giống đực hoặc giống cái trên súc vật (xem phàn Dữ Liệu An Toàn Tiền Lâm Sàng).
Phụ nử có thể có thai nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp suốt thời gian dùng BRILINTA.
Phu nữ có thai
Chưa có hoặc còn giới hạn dữ liệu về việc dùng ticagrelor cho phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên súc vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản (xem phần Dữ Liệu An Toàn Tiên Lâm Sàng). Khuyến cáo không dùng BRILINTA khi đang mang thai.
Phu nữ cho con bú
Các dữ liệu về độc tính/ dược lực học trên súc vật cho tháy ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết gua sữa (xem phàn Dữ Liệu An Toàn Tíẽn Lâm Sàng). Không loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Càn guyẽt định liệu có nên ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng BRILINTA khi cân nhác kỹ giữa lợi ích cho con bú và lợi ích khi điều trị cho bà mẹ.
Khả năng sinh sản
Ticagrelor không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở giống đực hoặc giống cái trên súc vật (xem phàn Dữ Liệu An Toàn Tiền Lâm Sàng).
7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của BRILINTA trên khả năng lái xe và vận hành máy. BRILINTA không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể trên khả năng lái xe và vận hành máy.
8. Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt sơ lược độ an toàn
Độ an toàn của BRILINTA trên bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên và nhồi máu cơ tim ST chênh lên) được đánh giá trong nghiên cứu lớn quan trọng pha III PLATO (nghiên cứu ức chế tiểu cầu và kết cục lâm sàng được thực hiện trên 18.624 bệnh nhân PLATelet Inhibition and Patient Qutcomes)), so sánh bệnh nhân điều trị với BRILINTA (liều nạp 180 mg BRILINTA và một liều duy trì 90 mghai lần một ngày) với bệnh nhân dùng clopidogrel (liều nạp 300-600 mg theo sau liều duy trì 75 mg mỗi ngày) cả hai nhóm điều trị kết hợp chung với axit acetylsalicylic (ASA) và các phương pháp điều trị chuẩn.
Phản ứng ngoại ý thường gặp nhất trên bệnh nhân dùng ticagrelor là khó thở, bam da, chảy máu cam và những phản ứng này xảy ra với tỷ lệ cao hơn nhóm
điều trị clopidogrel.
Tóm tắt các phản ứng ngoai ý
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng acid uric huyết.
- Rối loạn tâm thần: Lú lẫn
- Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt, ngất, đau đầu, dị cảm.
- Rối loạn mắt: Xuất huyết mắt
- Rối loạn tai và tiền đinh, ốc tai: Chóng mặt, Xuất huyết tai
- Rối loạn vận mạch: Hạ huyết áp
- Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: Khó thở, Xuất huyết hệ hô hấp
- Rối loạn hệ tiêu hóa: Xuất huyết hệ tiêu hóa, tiêu chảy, nôn, khó tiêu, táo bón, Xuất huyết sau phúc mạc
- Rối loạn da và mô dưới da: Xuất huyết dưới da hoặc trong da, ngứa, ban.
- Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết: Xuất huyết tại cơ
- Rối loạn thận và đường niệu: xuất huyết đường niệu
- Rối loạn hệ sinh sản và vú: Xuất huyết hệ sinh sản
- Thông số xét nghiệm cận lâm sàng: Tăng creatinine máu
- Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng sau khi làm thủ thuật: Xuất huyết sau thủ thuật, chảy máu vùng chấn thương
Định nghĩa các loại xuất huyết
- Xuất huyết nặng gây tử vong/đe dọa tính mạng: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm > 50g/l haemoglobin hoặc ≥ 4 đơn vị hồng cầu được truyền vào máu, hoặc tử vong, hoặc chảy máu trong sọ, hoặc xuất huyết trong ngoại tâm mạc kèm chèn ép tim cấp; hoặc sốc giảm thể tích hoặc tụt huyết áp cần nâng huyết áp hoặc phẫu thuật.
- Xuất huyết nặng khác: biểu hiện trên làm sàng rõ ràng với việc giảm từ 30 - 50g/l haemoglobin hoặc 2 - 3 đơn vị hồng cầu được truyền vào máu, hoặc không có khả năng hoạt động.
- Xuất huyết nhẹ: cần phải có sự can thiệp y tế để ngừng/điều trị xuất huyết.
- Xuất huyết nặng theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm > 50g/l haemoglobin hoặc có chảy máu trong sọ.
- Xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm từ 30 - 50g/l haemoglobin.
BRILINTA và clopidogrel không khác biệt về ty lệ xuấthuyết nặng gây tử vong/ đe dọa tính mạng trong nghiên cứu PLATO, tổng, số ca xuất huyết nặng trong nghiên cứu PLATO, xuất huyết nặng hoặc xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI.
Tuy nhiên, tỷ lệ kết hợp giữa xuất huyết nặng và nhẹ trong nghiên cứu PLATO xảy ra với ticagrelor nhiều hơn so với clopidogrel. Một sô ít bệnh nhân trong
nghiên cứu PLATO đã tử vong do xuất huyết, là: 20 (0,2%) bệnh nhân dùng ticagrelor so với 23(0,3%) dùng clopidogrel.
Tuổi, giới tính, cân nặng, chủng tộc, vùng địa lý, tinh trạng hiện tại, liệu pháp điều trị kết hợp và tiền sử bệnh, bao gồm cả tiền sử đột quy hoặc thoáng thiếu máu não, tất cả đều khôngdự đoán được xuất huyết nặng trên phân nhóm không can thiệp hoặc tổng dân số tham gia vào nghiên cứu PLATO. Do vậy, không xác định được nguy cơ xuất huyết trên bắt kỳ phân nhóm nào.
Xuất huyết trên phân nhóm có phẫu thuật bắt câu mạch vành: Trong nghiên cứu PLATO, 42% trong 1584 bệnh nhân (12% dân số nghiên cứu) phẫu thuật bắt cầu mạch vành bị xuất huyết nặn gây tử vong/đe dọa tính mạng nhưng không khác biệt giữa hai nhóm điêu trị. Ở mỗi nhóm, 6 bệnh nhânphẫu thuật bắt cầu mạch vành (CABG) bị tử vong do xuất huyết.
Xuất huyết trên phân nhóm không phẫu thuật bắt cầu mạch vành và phân nhóm không can thiệp: BRILINTA và clopidogrel không khác biệt nhau về xuất huyết nang. gay tử vong/đe dọa tính mạng trên phân nhómkhông phẫu thuật bắt cầu mạch vành trong nghiên cứu PLATO, nhưng tổng số ca xuất huyết nặng theo định nghĩa của PLATO, xuất huyết nặng theo phân độ TIMI và tổng số ca xuất huyết nặng và nhẹ theo phân độ TIMI trong nghiên cứu PLATO, thường gặp hơn với ticagrelor. Tương tự, khi loại trừ tất cả các ca xuất huyết có liên quan đến can
thiệp, tỷ lệ xuất huyết xuất hiện ở nhóm dùng ticagrelor cao hơn nhóm dùng clopidogrel. Việc ngưng điều trị do xuất huyết trên phân nhóm không can thiệp thường gặp ở nhóm dùng ticagrelor (2,9%) hơn clopidogrel (1,2%; p<0,001).
Xuất huyết nội sọ: xuất huyết nội sọ ở phân nhóm không can thiệp khi dùng ticagrelor (n=27 ca xuất huyết trên 26 bệnh nhân, 0,3%) cao hơn clopidogrel
(n=14 ca xuất huyết, 0,2%), trong đó có 11 ca xuất huyết do dùng ticagrelor và 1 ca xuất huyết do dùng clopidogrel bị tử vong. Không có sự khác biệt về xuất
huyết dẫn đến tử vong trên tổng dân số nghiên cứu.
Khó thở
Khó thở, cảm giác không thể thở được, được báo cáo từ các bệnh nhân dùng BRILINTA. Kết hợp các phản ứng ngoại ý (ADR) liên quan đến khó thở (khó thở, khó thở lúc nghỉ, khó thở khi gắng sức, khó thở kịch phát về đêm và khó thở về đêm) được báo cáo đã xuất hiện ở 13,8% bệnh nhân dùng ticagrelor và 7,8% bệnh nhân dùng clopidogrel. Các nhà nghiên cứu đã xem xét là khó thở ở 2,2% bệnh nhân dùng ticagrelor và 0,6% bệnh nhân dùng clopidogrel có liên quan đến việc điều trị trong nghiên cứu PLATO và chỉ một số ít trường hợp được coi là nghiêm trọng (0,14% với ticagrelor; 0,02% với clopidogrel). Phần lớn các triệu chứng khó thở được báo cáo ở mức độ từ nhẹ đến vừa và hầu hết các báo cáo đều bị khó thở chỉ một lần ngay sau khi bắt đầu điều trị.
So với clopidogrel, bệnh nhân bị hen suyễn/bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính sử dụng ticagrelor có thể bị gia tăng nguy cơ khó thở không nghiêm trọng (3,29%
dùng ticagrelor so với 0,53% dùng clopidogrel) và khó thở nghiêm trọng (0,38% dùng ticagrelor so với 0% dùng clopidogrel). Tính theo nguy cơ tuyệt đối, nguy cơ này cao hơn nguy cơ trên tổng dân số bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO. Cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor trên những bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.
Khoảng 30% trường hợp tự hồi phục trong vòng 7 ngày. Nghiên cứu PLATO được thực hiện trên những bệnh nhân ban đầu đã bị suy tim Sung huyết, bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc hen suyễn, những bệnh nhân này và người cao tuổi có khuynh hướng bị khó thở nhiều hơn. Trên nhóm dùng BRILINTA, có 0,9% bệnh nhân ngưng dùng thuốc do khó thở so với 0,1% bệnh nhần dùng clopidogrel. Tỷ lệ khó thở cao hơn trên nhóm dùng BRILINTA khérig lies quar
đến bệnh tim hoặc bệnh phổi mới mắc hoặc trở nặng. BRILINTA không gây ảnh hưởng đến các xét nghiệm chức năng phổi.
Độ an toàn của BRILINTA trên bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên và nhồi máu cơ tim ST chênh lên) được đánh giá trong nghiên cứu lớn quan trọng pha III PLATO (nghiên cứu ức chế tiểu cầu và kết cục lâm sàng được thực hiện trên 18.624 bệnh nhân PLATelet Inhibition and Patient Qutcomes)), so sánh bệnh nhân điều trị với BRILINTA (liều nạp 180 mg BRILINTA và một liều duy trì 90 mghai lần một ngày) với bệnh nhân dùng clopidogrel (liều nạp 300-600 mg theo sau liều duy trì 75 mg mỗi ngày) cả hai nhóm điều trị kết hợp chung với axit acetylsalicylic (ASA) và các phương pháp điều trị chuẩn.
Phản ứng ngoại ý thường gặp nhất trên bệnh nhân dùng ticagrelor là khó thở, bam da, chảy máu cam và những phản ứng này xảy ra với tỷ lệ cao hơn nhóm
điều trị clopidogrel.
Tóm tắt các phản ứng ngoai ý
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng acid uric huyết.
- Rối loạn tâm thần: Lú lẫn
- Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt, ngất, đau đầu, dị cảm.
- Rối loạn mắt: Xuất huyết mắt
- Rối loạn tai và tiền đinh, ốc tai: Chóng mặt, Xuất huyết tai
- Rối loạn vận mạch: Hạ huyết áp
- Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: Khó thở, Xuất huyết hệ hô hấp
- Rối loạn hệ tiêu hóa: Xuất huyết hệ tiêu hóa, tiêu chảy, nôn, khó tiêu, táo bón, Xuất huyết sau phúc mạc
- Rối loạn da và mô dưới da: Xuất huyết dưới da hoặc trong da, ngứa, ban.
- Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết: Xuất huyết tại cơ
- Rối loạn thận và đường niệu: xuất huyết đường niệu
- Rối loạn hệ sinh sản và vú: Xuất huyết hệ sinh sản
- Thông số xét nghiệm cận lâm sàng: Tăng creatinine máu
- Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng sau khi làm thủ thuật: Xuất huyết sau thủ thuật, chảy máu vùng chấn thương
Định nghĩa các loại xuất huyết
- Xuất huyết nặng gây tử vong/đe dọa tính mạng: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm > 50g/l haemoglobin hoặc ≥ 4 đơn vị hồng cầu được truyền vào máu, hoặc tử vong, hoặc chảy máu trong sọ, hoặc xuất huyết trong ngoại tâm mạc kèm chèn ép tim cấp; hoặc sốc giảm thể tích hoặc tụt huyết áp cần nâng huyết áp hoặc phẫu thuật.
- Xuất huyết nặng khác: biểu hiện trên làm sàng rõ ràng với việc giảm từ 30 - 50g/l haemoglobin hoặc 2 - 3 đơn vị hồng cầu được truyền vào máu, hoặc không có khả năng hoạt động.
- Xuất huyết nhẹ: cần phải có sự can thiệp y tế để ngừng/điều trị xuất huyết.
- Xuất huyết nặng theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm > 50g/l haemoglobin hoặc có chảy máu trong sọ.
- Xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm từ 30 - 50g/l haemoglobin.
BRILINTA và clopidogrel không khác biệt về ty lệ xuấthuyết nặng gây tử vong/ đe dọa tính mạng trong nghiên cứu PLATO, tổng, số ca xuất huyết nặng trong nghiên cứu PLATO, xuất huyết nặng hoặc xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI.
Tuy nhiên, tỷ lệ kết hợp giữa xuất huyết nặng và nhẹ trong nghiên cứu PLATO xảy ra với ticagrelor nhiều hơn so với clopidogrel. Một sô ít bệnh nhân trong
nghiên cứu PLATO đã tử vong do xuất huyết, là: 20 (0,2%) bệnh nhân dùng ticagrelor so với 23(0,3%) dùng clopidogrel.
Tuổi, giới tính, cân nặng, chủng tộc, vùng địa lý, tinh trạng hiện tại, liệu pháp điều trị kết hợp và tiền sử bệnh, bao gồm cả tiền sử đột quy hoặc thoáng thiếu máu não, tất cả đều khôngdự đoán được xuất huyết nặng trên phân nhóm không can thiệp hoặc tổng dân số tham gia vào nghiên cứu PLATO. Do vậy, không xác định được nguy cơ xuất huyết trên bắt kỳ phân nhóm nào.
Xuất huyết trên phân nhóm có phẫu thuật bắt câu mạch vành: Trong nghiên cứu PLATO, 42% trong 1584 bệnh nhân (12% dân số nghiên cứu) phẫu thuật bắt cầu mạch vành bị xuất huyết nặn gây tử vong/đe dọa tính mạng nhưng không khác biệt giữa hai nhóm điêu trị. Ở mỗi nhóm, 6 bệnh nhânphẫu thuật bắt cầu mạch vành (CABG) bị tử vong do xuất huyết.
Xuất huyết trên phân nhóm không phẫu thuật bắt cầu mạch vành và phân nhóm không can thiệp: BRILINTA và clopidogrel không khác biệt nhau về xuất huyết nang. gay tử vong/đe dọa tính mạng trên phân nhómkhông phẫu thuật bắt cầu mạch vành trong nghiên cứu PLATO, nhưng tổng số ca xuất huyết nặng theo định nghĩa của PLATO, xuất huyết nặng theo phân độ TIMI và tổng số ca xuất huyết nặng và nhẹ theo phân độ TIMI trong nghiên cứu PLATO, thường gặp hơn với ticagrelor. Tương tự, khi loại trừ tất cả các ca xuất huyết có liên quan đến can
thiệp, tỷ lệ xuất huyết xuất hiện ở nhóm dùng ticagrelor cao hơn nhóm dùng clopidogrel. Việc ngưng điều trị do xuất huyết trên phân nhóm không can thiệp thường gặp ở nhóm dùng ticagrelor (2,9%) hơn clopidogrel (1,2%; p<0,001).
Xuất huyết nội sọ: xuất huyết nội sọ ở phân nhóm không can thiệp khi dùng ticagrelor (n=27 ca xuất huyết trên 26 bệnh nhân, 0,3%) cao hơn clopidogrel
(n=14 ca xuất huyết, 0,2%), trong đó có 11 ca xuất huyết do dùng ticagrelor và 1 ca xuất huyết do dùng clopidogrel bị tử vong. Không có sự khác biệt về xuất
huyết dẫn đến tử vong trên tổng dân số nghiên cứu.
Khó thở
Khó thở, cảm giác không thể thở được, được báo cáo từ các bệnh nhân dùng BRILINTA. Kết hợp các phản ứng ngoại ý (ADR) liên quan đến khó thở (khó thở, khó thở lúc nghỉ, khó thở khi gắng sức, khó thở kịch phát về đêm và khó thở về đêm) được báo cáo đã xuất hiện ở 13,8% bệnh nhân dùng ticagrelor và 7,8% bệnh nhân dùng clopidogrel. Các nhà nghiên cứu đã xem xét là khó thở ở 2,2% bệnh nhân dùng ticagrelor và 0,6% bệnh nhân dùng clopidogrel có liên quan đến việc điều trị trong nghiên cứu PLATO và chỉ một số ít trường hợp được coi là nghiêm trọng (0,14% với ticagrelor; 0,02% với clopidogrel). Phần lớn các triệu chứng khó thở được báo cáo ở mức độ từ nhẹ đến vừa và hầu hết các báo cáo đều bị khó thở chỉ một lần ngay sau khi bắt đầu điều trị.
So với clopidogrel, bệnh nhân bị hen suyễn/bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính sử dụng ticagrelor có thể bị gia tăng nguy cơ khó thở không nghiêm trọng (3,29%
dùng ticagrelor so với 0,53% dùng clopidogrel) và khó thở nghiêm trọng (0,38% dùng ticagrelor so với 0% dùng clopidogrel). Tính theo nguy cơ tuyệt đối, nguy cơ này cao hơn nguy cơ trên tổng dân số bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO. Cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor trên những bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.
Khoảng 30% trường hợp tự hồi phục trong vòng 7 ngày. Nghiên cứu PLATO được thực hiện trên những bệnh nhân ban đầu đã bị suy tim Sung huyết, bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc hen suyễn, những bệnh nhân này và người cao tuổi có khuynh hướng bị khó thở nhiều hơn. Trên nhóm dùng BRILINTA, có 0,9% bệnh nhân ngưng dùng thuốc do khó thở so với 0,1% bệnh nhần dùng clopidogrel. Tỷ lệ khó thở cao hơn trên nhóm dùng BRILINTA khérig lies quar
đến bệnh tim hoặc bệnh phổi mới mắc hoặc trở nặng. BRILINTA không gây ảnh hưởng đến các xét nghiệm chức năng phổi.
9. Tương tác với các thuốc khác
Ticagrelor cơ bản là một cơ chát của enzym CYP3A4 và ức chế yếu CYP3A4. Ticagrelor cũng là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và ức chế yếu P-gp và có thể gây tăng nòng độ và thời gian tiếp xúc các cơ chất P-gp.
Ảnh hưởng của các thuốc khác đến BRILINTA
Các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP3A4
Các chất ức chế CYP3A4
• Các chất ức chế mạnh CYP3A4 - Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor làm tăng 2,4 làn cmax và 7,3 làn AUC của ticagrelor. Làm giảm 89% Cmax và 56% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất ức chẽ mạnh CYP3A4 khác (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) cũng có tác động tương tự và chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 với ticagrelor.
• Các chất ức chế vừa CYP3A4 ũ Dùng đồng thời diltiazem với ticagrelor làm tăng 69% Cmax và 2,7 làn AUC của ticagrelor, làm giảm 38% Cmax và không đổi AUC của chát chuyển hóa có hoạt tính. Ticagrelor không ảnh hưởng đền nồng độ diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (ví dụ, amprenavir, aprepitant, erythromycin và fluconazol) cũng dự kiến có tác động tương tự và được dùng đòng thời với BRILINTA.
Các chất cảm ứng CYP3A
Dùng đồng thời ritampicin với ticagrelor làm giảm 73% CmaxVà 86% AUC của ticagrelor. Không đổi Cmax và giảm 46% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất cảm ứng CYP3A khác (ví dụ, dexamethason, phenytoin, carbamazepin và phenobarbital) cũng làm giảm nòng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor. Dùng đồng thời ticagrelor với chát cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm mức tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor vì vậy không khuyến khích dùng đồng thời các thuốc này với ticagrelor.
Những chất khác
Các nghiên cứu tương tác dược lý trên lâm sàng chứng minh dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin và ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến dược động học của ticagrelor hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc sự kết tập tiểu cầu kích thích bởi ADP so với ticagrelor riêng lẻ. Nếu có chỉ định lâm sàng, thận trọng khi kết hợp các thuốc làm biến đổi quá trình đông máu với BRILINTA.
Chưa có dữ liệu xác định dùng chung BRILINTA với chất ỨC chế P-gp mạnh (ví dụ, verapamil, quinidine, cyclosporin) có thể làm tăng mức tiếp xúc với ticagrelor. Nếu có chỉ định lâm sàng, nên thận trọng khi dùng chung.
Ảnh hưởng của BRILINTA đêwns các thuốc khác
Thuốc chuyển hóa bởi men CYP3A4
• Simvastatin - Dùng đòng thời ticagrelor với simvastatin làm tăng 81 % cmax và 56% AUC của simvastatin, làm tăng 64% Cmax và 52% AUC của acid simvastatin ở một vài cá thể có thể tăng lên 2 đến 3 làn. Dùng đồng thời ticagrelor với liều simvastatin vượt quá 40 mg mỗi ngày có thể gây ra các phản ứng ngoại ý của simvastatin và càn cân nhác với lợi ích tiềm năng. Simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ ticagrelor trong huyết tương. Ticagrelor cũng có tác động tương tự đối với lovastatin. Không khuyến cáo dùng chung Ticagrelor với simvastatin và lovastatin liều cao hơn 40 mg.
• Atorvastatin - Dùng đồng thời atorvastatin và ticagrelor làm tăng 23% CmaxVà 36% AUC của acid atorvastatin. Các mức tăng AUC và Cmax tương tự cũng ghi nhận được ở tất cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng này không có ý nghĩa lảm sàng.
• Không loại trừ ảnh hưởng tương tự của BRILINTA đến những statin khác cùng chuyển hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng nhiều loại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toàn của statin trên 93% cá thể dùng những thuốc này.
Ticagrelor là một chất ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cáo dùng đòng thời ticagrelor và các cơ chất CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như là cisaprid và các alkaloid cựa lúa mạch) vì ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc này.
Các thuốc chuyển hóa me CYP 2C9
Các thuốc chuyển hóa qua men CYP2C9
Dùng đồng thời BRILINTA với tolbutamide không làm thay đổi nồng độ cả 2 thuốc trong huyết tương, cho tháy ticagrelor không phải là chất ức chế CYP2C9 và rất có thể không làm thay đổi sự chuyển hóa của các thuốc qua men CYP2C9 như warfarin va tolbutamide.
Thuốc viên uống ngừa thai
Dùng đồng thời BRILINTA và levonorgrestrel và ethinyl estradiol làm tăng khoảng 20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng không làm thay đổi dười động học của levonorgrestrel. Trên lâm sàng, không ảnh hưởng hiệu quả của thuốc viên uống ngừa thai khi dùng đồng thời levonorgrestrel va ethinyl estradiol với BRILINTA
Các cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) (bao gồm digoxin, cyclosporin)
Dùng đồng thời với BRILINTA làm tăng 75% Cmax và 28% AUC của digoxin. Nồng độ đáy trung bình của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vài cá thể có thể tăng tối đa lên gáp đôi. Sự có mặt digoxin không làm ảnh hưởng đến Cmax và AUC của ticagrelor và các chát chuyển hóa có hoạt tính. Do đó, khuyến cáo nên theo dõi kỹ lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng khi dùng đồng thời BRILINTA với các thuốc có cửa sỗ trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin hoặc cyclosporine.
Các liệu pháp phối hợp khác
Các thuốc gây nhịp tim chậm
Do có ghi nhận hàu hết các trường hỢp ngưng thất và rối loạn nhịp chậm đều không có triệu chứng, nên thận trọng khi dùng đòng thời ticagrelor với thuốc gây nhịp tim chậm (xem phần Lưu Ỷ và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Tuy nhiên không có bằng chứng về các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng được ghi nhận trong nghiên cứu PLATO sau khi dùng đông thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (ví dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng chẹn kênh calci diltiazem và verapamil và 4% ca dùng digoxin).
Trong các nghiên cứu lâm sàng, ticagrelor thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức ché men chuyển angiotensin và thuốc ức chẽ thụ thể angiotensin khi càn dùng chung dài hạn và cũng được phối hợp với heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp và chất ức chế Gpllb/llla tiêm tĩnh mạch dùng ngắn hạn (xem phàn Dặc Tính Dược Lực Học). Không quan sát thấy bằng chứng về các tương tác bẩt lợi đáng kể trên lâm sàng với những thuốc này.
Dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến thời gian kích hoạt thromboplastin bán phàn (activated partial thromboplastin time - aPTT), thời gian kích hoạt đỏng máu (activated coagulation time - ACT) hoặc phép phân tích yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực có thể xảy ra, nên thận trọng khi kết hợp ticagrelor với các thuốc biển đổi sự đông máu.
Đã có báo cáo các trường hợp chảy máu trong da bất thường với các thuốc tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) (ví dụ, paroxetin, sertralin và citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với ticagrelor do có thể gây tăng nguy cơ chảy máu.
Ảnh hưởng của các thuốc khác đến BRILINTA
Các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP3A4
Các chất ức chế CYP3A4
• Các chất ức chế mạnh CYP3A4 - Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor làm tăng 2,4 làn cmax và 7,3 làn AUC của ticagrelor. Làm giảm 89% Cmax và 56% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất ức chẽ mạnh CYP3A4 khác (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) cũng có tác động tương tự và chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 với ticagrelor.
• Các chất ức chế vừa CYP3A4 ũ Dùng đồng thời diltiazem với ticagrelor làm tăng 69% Cmax và 2,7 làn AUC của ticagrelor, làm giảm 38% Cmax và không đổi AUC của chát chuyển hóa có hoạt tính. Ticagrelor không ảnh hưởng đền nồng độ diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (ví dụ, amprenavir, aprepitant, erythromycin và fluconazol) cũng dự kiến có tác động tương tự và được dùng đòng thời với BRILINTA.
Các chất cảm ứng CYP3A
Dùng đồng thời ritampicin với ticagrelor làm giảm 73% CmaxVà 86% AUC của ticagrelor. Không đổi Cmax và giảm 46% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất cảm ứng CYP3A khác (ví dụ, dexamethason, phenytoin, carbamazepin và phenobarbital) cũng làm giảm nòng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor. Dùng đồng thời ticagrelor với chát cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm mức tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor vì vậy không khuyến khích dùng đồng thời các thuốc này với ticagrelor.
Những chất khác
Các nghiên cứu tương tác dược lý trên lâm sàng chứng minh dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin và ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến dược động học của ticagrelor hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc sự kết tập tiểu cầu kích thích bởi ADP so với ticagrelor riêng lẻ. Nếu có chỉ định lâm sàng, thận trọng khi kết hợp các thuốc làm biến đổi quá trình đông máu với BRILINTA.
Chưa có dữ liệu xác định dùng chung BRILINTA với chất ỨC chế P-gp mạnh (ví dụ, verapamil, quinidine, cyclosporin) có thể làm tăng mức tiếp xúc với ticagrelor. Nếu có chỉ định lâm sàng, nên thận trọng khi dùng chung.
Ảnh hưởng của BRILINTA đêwns các thuốc khác
Thuốc chuyển hóa bởi men CYP3A4
• Simvastatin - Dùng đòng thời ticagrelor với simvastatin làm tăng 81 % cmax và 56% AUC của simvastatin, làm tăng 64% Cmax và 52% AUC của acid simvastatin ở một vài cá thể có thể tăng lên 2 đến 3 làn. Dùng đồng thời ticagrelor với liều simvastatin vượt quá 40 mg mỗi ngày có thể gây ra các phản ứng ngoại ý của simvastatin và càn cân nhác với lợi ích tiềm năng. Simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ ticagrelor trong huyết tương. Ticagrelor cũng có tác động tương tự đối với lovastatin. Không khuyến cáo dùng chung Ticagrelor với simvastatin và lovastatin liều cao hơn 40 mg.
• Atorvastatin - Dùng đồng thời atorvastatin và ticagrelor làm tăng 23% CmaxVà 36% AUC của acid atorvastatin. Các mức tăng AUC và Cmax tương tự cũng ghi nhận được ở tất cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng này không có ý nghĩa lảm sàng.
• Không loại trừ ảnh hưởng tương tự của BRILINTA đến những statin khác cùng chuyển hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng nhiều loại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toàn của statin trên 93% cá thể dùng những thuốc này.
Ticagrelor là một chất ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cáo dùng đòng thời ticagrelor và các cơ chất CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như là cisaprid và các alkaloid cựa lúa mạch) vì ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc này.
Các thuốc chuyển hóa me CYP 2C9
Các thuốc chuyển hóa qua men CYP2C9
Dùng đồng thời BRILINTA với tolbutamide không làm thay đổi nồng độ cả 2 thuốc trong huyết tương, cho tháy ticagrelor không phải là chất ức chế CYP2C9 và rất có thể không làm thay đổi sự chuyển hóa của các thuốc qua men CYP2C9 như warfarin va tolbutamide.
Thuốc viên uống ngừa thai
Dùng đồng thời BRILINTA và levonorgrestrel và ethinyl estradiol làm tăng khoảng 20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng không làm thay đổi dười động học của levonorgrestrel. Trên lâm sàng, không ảnh hưởng hiệu quả của thuốc viên uống ngừa thai khi dùng đồng thời levonorgrestrel va ethinyl estradiol với BRILINTA
Các cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) (bao gồm digoxin, cyclosporin)
Dùng đồng thời với BRILINTA làm tăng 75% Cmax và 28% AUC của digoxin. Nồng độ đáy trung bình của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vài cá thể có thể tăng tối đa lên gáp đôi. Sự có mặt digoxin không làm ảnh hưởng đến Cmax và AUC của ticagrelor và các chát chuyển hóa có hoạt tính. Do đó, khuyến cáo nên theo dõi kỹ lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng khi dùng đồng thời BRILINTA với các thuốc có cửa sỗ trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin hoặc cyclosporine.
Các liệu pháp phối hợp khác
Các thuốc gây nhịp tim chậm
Do có ghi nhận hàu hết các trường hỢp ngưng thất và rối loạn nhịp chậm đều không có triệu chứng, nên thận trọng khi dùng đòng thời ticagrelor với thuốc gây nhịp tim chậm (xem phần Lưu Ỷ và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Tuy nhiên không có bằng chứng về các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng được ghi nhận trong nghiên cứu PLATO sau khi dùng đông thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (ví dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng chẹn kênh calci diltiazem và verapamil và 4% ca dùng digoxin).
Trong các nghiên cứu lâm sàng, ticagrelor thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức ché men chuyển angiotensin và thuốc ức chẽ thụ thể angiotensin khi càn dùng chung dài hạn và cũng được phối hợp với heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp và chất ức chế Gpllb/llla tiêm tĩnh mạch dùng ngắn hạn (xem phàn Dặc Tính Dược Lực Học). Không quan sát thấy bằng chứng về các tương tác bẩt lợi đáng kể trên lâm sàng với những thuốc này.
Dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến thời gian kích hoạt thromboplastin bán phàn (activated partial thromboplastin time - aPTT), thời gian kích hoạt đỏng máu (activated coagulation time - ACT) hoặc phép phân tích yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực có thể xảy ra, nên thận trọng khi kết hợp ticagrelor với các thuốc biển đổi sự đông máu.
Đã có báo cáo các trường hợp chảy máu trong da bất thường với các thuốc tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) (ví dụ, paroxetin, sertralin và citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với ticagrelor do có thể gây tăng nguy cơ chảy máu.
10. Dược lý
Nhóm dược lý trị liệu: ức chế kết tập tiểu cầu không gồm heparin, mã ATC: B01AC24
Cơ chế tác động:
BRILINTA chứa ticagrelor, một thành phần của nhóm hóa học cyclopentyltriazolopyrimidine (CPTP), một thuốc đối kháng thụ thể chọn lọc adenosine diphosphate (ADP) hoat động trén thu thé P2Y,2 ADP có thể ngăn cản quá trình hoạt hóa và kết tập tiểu cầu qua trung gian ADP. Ticagrelor có hoạt tính
khi dùng đường uống và tương tác thuận nghịch với thụ thể P2Y12 ADP của tiểu cầu. Ticagrelor không tương tác với vị trí gắn ADP của chính nó, nhưng lại tương tác với thụ thể P2Y12ADP của tiểu cầu để ngăn chặn việc dẫn truyền tín hiệu.
Tác động dược lực học:
Khởi phát tác động: Trên những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành ổn định sử dụng ASA, ticagrelor cho thấy khởi phát nhanh tác động dược lý với khả năng ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) trung bình ở nhóm dùng ticagrelor sau 0.5 giờ sử dụng liều nạp 180mg vào khoảng 41%, hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) tối đa là 89% sau khi dùng thuốc 2 - 4 giờ và duy trì tiếp 2 - 8 giờ. 90% bệnh nhân có mức độ ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) cuối cùng là >70% sau hai giờ dùng thuốc.
Tác động tồn dư: Nếu có kế hoạch phẫu thuật bắc cầu mạch vành, có tăng nguy cơ xuất huyết so với clopidogrel nếu ngưng dùng ticagrelor chưa đủ 96 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật.
Dữ liệu về chuyển đổi thuốc: Việc chuyển từ clopidogrel sang dùng ticagrelor làm tăng 26.4% sự ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) và chuyển từ ticagrelor sang dùng clopidogrel làm giảm 24.5% sự ức chế kết tập tiểu cầu (IPA). Bệnh nhân có thể chuyển từ clopidogrel sang dùng ticagrelor mà không bị gián đoạn hiệu quả kháng tiểu cầu.
Hiệu quả và an toàn trên lâm sàng:
- Nghiên cứu PLATO được thực hiện trên 18.624 bệnh nhân có triệu chứng của đau thắt ngực không ổn định (UA) trong vòng 24 giờ, nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên (NSTEMI) hoặc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) và đã bắt đầu điều trị nội khoa, hoặc có can thiệp mạch vành qua da (PCI), hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG).
- Trên nền điều trị ASA hằng ngày, dùng ticagrelor liều 90mg hai lần mỗi ngày cho thấy hiệu quả vượt trội hơn sử dụng clopidogrel liều 75mg mỗi ngày trên tiêu chí chính bao gồm tử vong tim mạch [CV], nhồi máu cơ tim [Ml] hoặc đột quỵ, với sự khác biệt rõ rệt về tiêu chí tử vong tim mạch và nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân sử dụng liều nạp 300mg clopidogrel (có thể lên đến 600mg nếu có can thiệp mạch vành qua da (PCI)) hoặc 180mg ticagrelor.
- Kết quả nghiên cứu đến sớm (giảm 0.6% nguy cơ tuyệt đối [absolute risk reduction-ARR] và giảm 12% nguy cơ tương đối [Relative risk reduction-RRR] sau 30 ngày) với hiệu quả điều trị hằng định suốt 12 tháng, tính theo ARR là 1.9% mỗi năm và RRR là 16%. Kết quả cho thấy thời gian điều trị bằng ticagrelor cho bệnh nhân có thể lên đến 12 tháng. Điều trị cho 54 bệnh nhân bị Hội Chứng Mạch Vành Cấp bằng ticagrelor thay vì clopidogrel sẽ ngăn ngừa 1 biến cố huyết khối xơ vữa động mạch, điều trị cho 91 bệnh nhân giúp ngăn ngừa 1 trường hợp tử vong tim mạch.
- Hiệu quả điều trị của ticagrelor cao hơn clopidogrel nhất quán trên nhiều phân nhóm bệnh nhân phân loại theo cân nặng, giới tính, tiền sử bị bệnh đái tháo đường, có cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ không xuất huyết, hoặc tái thông mạch máu; các trị liệu phối hợp thuốc với heparin, chất ức chế Gpllb/llla và ức chế bơm proton, chỉ số dự đoán biến cố cuối cùng (STEMI, NSTEMI hoặc UA); và quá trình điều trị được ấn định khi phân bố ngẫu nhiên bệnh nhân vào nghiên cứu (xâm lấn hoặc dùng thuốc).
- Đã ghi nhận có sự tương tác điều trị không đáng kể với vùng nghiên cứu mà tỷ số rủi ro (HR - Harzard Ratio) trên tiêu chí chính có lợi trên nhóm dùng ticagrelor ở hầu hết các vùng nghiên cứu nhưng lại có lợi hơn cho nhóm dùng clopidogrel khi nghiên cứu ở Bắc Mỹ, chiếm tỷ lệ khoảng 10% tổng dân số nghiên cứu (giá trị p= 0.045).
- Các phân tích thêm gợi ý khả năng liên quan tới liều dùng ASA như là làm giảm hiệu quả đã được ghi nhận trên nhóm dùng ticagrelor khi tăng liều ASA. Nên dùng liều duy trì hằng ngày ASA là 75 - 100mg khi kết hợp với BRILINTA.
- BRILINTA làm giảm tần suất tiêu chí gộp chung chính (primary composite endpoint) so với clopidogrel ở cả nhóm bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định (UA)/ nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên (NSTEMI) và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI)
Phân nhóm có theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ (Holter)
- Nhằm khảo sát tần suất ngưng thất và loạn nhịp tim trong nghiên cứu PLATO, các nhà nghiên cứu đã tiến hành theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ (Holter) trên một phân nhóm gần 3000 bệnh nhân, trong đó có khoảng 2000 bệnh nhân được ghi nhận ở cả giai đoạn cấp của hội chứng mạch vành cấp và sau 1 tháng. Biến số quan tâm đầu tiên là tần suất ngưng thất > 3 giây. Nhiều bệnh nhân bị ngưng thất khi sử dụng ticagrelor (6%) hơn so với dùng clopidogrel (3.5%) trong giai đoạn cấp và 2.2% ở nhóm dùng ticagrelor so với 1.6% dùng clopidogrel sau 1 tháng. Việc gia tăng ngưng thất trong giai đoạn cấp của Hội Chứng Mạch Vành Cấp được ghi nhận ở các bệnh nhân dùng ticagrelor có tiền sử bị suy tim sung huyết (9.2% so với 5.4% bệnh nhân không có tiền sử suy tim sung huyết); với bệnh nhân sử dụng clopidogrel, 4% ở bệnh nhân có tiền sử suy tim sung huyết so với 3.6% bệnh nhân không có tiền sử suy tim sung huyết). Sự mất cân bằng này không xuất hiện sau 1 tháng: lần lượt là 2% so với 2.1 % trên bệnh nhân sử dụng ticagrelor có và không có tiền sử suy tim sung huyết, 3.8% so với 1.4% ở nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel. Không có tác động không mong muốn trên lâm sàng liên quan tới sự mất cân bằng này (ngay cả việc đặt máy tạo nhịp) trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
Phân nhóm theo kiểu di truyền trong nghiên cứu PLATO:
- Phân tích kiểu gen của CYP2C19 và ABCB1 trên 10285 bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO cho thấy mối liên hệ giữa các nhóm kiểu gen với kết quả nghiên cứu. Sự vượt trội của ticagrelor so với clopidogrel trong việc giảm các biến cố tim mạch chính không bị ảnh hưởng đáng kể bởi kiểu gen CYP2C19 và ABCB1 của bệnh nhân.
- Tương tự như trên tổng bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO, không có sự khác biệt giữa ticagrelor và clopidogrel trên tổng số ca xuất huyết nặng trong nghiên cứu PLATO, bất kể kiểu gen CYP2C19 hoặc ABCB1. Xuất huyết nặng trên phân nhóm bệnh nhân không có phẫu thuật bắc cầu mạch vành (non-CABG) trong nghiên cứu PLATO tăng khi dùng ticagrelor so với clopidogrel ở những bệnh nhân bị mất một hoặc nhiều hơn các alen chức năng quy định CYP2C19, nhưng lại tương tự như clopidogrel ở những bệnh nhân không bị mất alen chức năng.
Tiêu chí kết hợp về hiệu quả và an toàn
- Tiêu chí kết hợp về hiệu quả và an toàn (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tổng số ca xuất huyết nặng theo định nghĩa của nghiên cứu PLATO) cho thấy lợi ích về hiệu quả của BRILINTA so với clopidogrel không bị ảnh hưởng bởi các biến cố xuất huyết nặng (ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257) suốt 12 tháng sau Hội Chứng Mạch Vành Cấp.
Đối tượng trẻ em:
Cơ quan Quản lý Thuốc Châu Âu đã miễn trừ việc bắt buộc nộp các kết quả nghiên cứu về BRILINTA trên tất cả các phân nhóm trẻ em trong chỉ định được phê duyệt.
Cơ chế tác động:
BRILINTA chứa ticagrelor, một thành phần của nhóm hóa học cyclopentyltriazolopyrimidine (CPTP), một thuốc đối kháng thụ thể chọn lọc adenosine diphosphate (ADP) hoat động trén thu thé P2Y,2 ADP có thể ngăn cản quá trình hoạt hóa và kết tập tiểu cầu qua trung gian ADP. Ticagrelor có hoạt tính
khi dùng đường uống và tương tác thuận nghịch với thụ thể P2Y12 ADP của tiểu cầu. Ticagrelor không tương tác với vị trí gắn ADP của chính nó, nhưng lại tương tác với thụ thể P2Y12ADP của tiểu cầu để ngăn chặn việc dẫn truyền tín hiệu.
Tác động dược lực học:
Khởi phát tác động: Trên những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành ổn định sử dụng ASA, ticagrelor cho thấy khởi phát nhanh tác động dược lý với khả năng ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) trung bình ở nhóm dùng ticagrelor sau 0.5 giờ sử dụng liều nạp 180mg vào khoảng 41%, hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) tối đa là 89% sau khi dùng thuốc 2 - 4 giờ và duy trì tiếp 2 - 8 giờ. 90% bệnh nhân có mức độ ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) cuối cùng là >70% sau hai giờ dùng thuốc.
Tác động tồn dư: Nếu có kế hoạch phẫu thuật bắc cầu mạch vành, có tăng nguy cơ xuất huyết so với clopidogrel nếu ngưng dùng ticagrelor chưa đủ 96 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật.
Dữ liệu về chuyển đổi thuốc: Việc chuyển từ clopidogrel sang dùng ticagrelor làm tăng 26.4% sự ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) và chuyển từ ticagrelor sang dùng clopidogrel làm giảm 24.5% sự ức chế kết tập tiểu cầu (IPA). Bệnh nhân có thể chuyển từ clopidogrel sang dùng ticagrelor mà không bị gián đoạn hiệu quả kháng tiểu cầu.
Hiệu quả và an toàn trên lâm sàng:
- Nghiên cứu PLATO được thực hiện trên 18.624 bệnh nhân có triệu chứng của đau thắt ngực không ổn định (UA) trong vòng 24 giờ, nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên (NSTEMI) hoặc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) và đã bắt đầu điều trị nội khoa, hoặc có can thiệp mạch vành qua da (PCI), hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG).
- Trên nền điều trị ASA hằng ngày, dùng ticagrelor liều 90mg hai lần mỗi ngày cho thấy hiệu quả vượt trội hơn sử dụng clopidogrel liều 75mg mỗi ngày trên tiêu chí chính bao gồm tử vong tim mạch [CV], nhồi máu cơ tim [Ml] hoặc đột quỵ, với sự khác biệt rõ rệt về tiêu chí tử vong tim mạch và nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân sử dụng liều nạp 300mg clopidogrel (có thể lên đến 600mg nếu có can thiệp mạch vành qua da (PCI)) hoặc 180mg ticagrelor.
- Kết quả nghiên cứu đến sớm (giảm 0.6% nguy cơ tuyệt đối [absolute risk reduction-ARR] và giảm 12% nguy cơ tương đối [Relative risk reduction-RRR] sau 30 ngày) với hiệu quả điều trị hằng định suốt 12 tháng, tính theo ARR là 1.9% mỗi năm và RRR là 16%. Kết quả cho thấy thời gian điều trị bằng ticagrelor cho bệnh nhân có thể lên đến 12 tháng. Điều trị cho 54 bệnh nhân bị Hội Chứng Mạch Vành Cấp bằng ticagrelor thay vì clopidogrel sẽ ngăn ngừa 1 biến cố huyết khối xơ vữa động mạch, điều trị cho 91 bệnh nhân giúp ngăn ngừa 1 trường hợp tử vong tim mạch.
- Hiệu quả điều trị của ticagrelor cao hơn clopidogrel nhất quán trên nhiều phân nhóm bệnh nhân phân loại theo cân nặng, giới tính, tiền sử bị bệnh đái tháo đường, có cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ không xuất huyết, hoặc tái thông mạch máu; các trị liệu phối hợp thuốc với heparin, chất ức chế Gpllb/llla và ức chế bơm proton, chỉ số dự đoán biến cố cuối cùng (STEMI, NSTEMI hoặc UA); và quá trình điều trị được ấn định khi phân bố ngẫu nhiên bệnh nhân vào nghiên cứu (xâm lấn hoặc dùng thuốc).
- Đã ghi nhận có sự tương tác điều trị không đáng kể với vùng nghiên cứu mà tỷ số rủi ro (HR - Harzard Ratio) trên tiêu chí chính có lợi trên nhóm dùng ticagrelor ở hầu hết các vùng nghiên cứu nhưng lại có lợi hơn cho nhóm dùng clopidogrel khi nghiên cứu ở Bắc Mỹ, chiếm tỷ lệ khoảng 10% tổng dân số nghiên cứu (giá trị p= 0.045).
- Các phân tích thêm gợi ý khả năng liên quan tới liều dùng ASA như là làm giảm hiệu quả đã được ghi nhận trên nhóm dùng ticagrelor khi tăng liều ASA. Nên dùng liều duy trì hằng ngày ASA là 75 - 100mg khi kết hợp với BRILINTA.
- BRILINTA làm giảm tần suất tiêu chí gộp chung chính (primary composite endpoint) so với clopidogrel ở cả nhóm bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định (UA)/ nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên (NSTEMI) và nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI)
Phân nhóm có theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ (Holter)
- Nhằm khảo sát tần suất ngưng thất và loạn nhịp tim trong nghiên cứu PLATO, các nhà nghiên cứu đã tiến hành theo dõi điện tâm đồ liên tục 24 giờ (Holter) trên một phân nhóm gần 3000 bệnh nhân, trong đó có khoảng 2000 bệnh nhân được ghi nhận ở cả giai đoạn cấp của hội chứng mạch vành cấp và sau 1 tháng. Biến số quan tâm đầu tiên là tần suất ngưng thất > 3 giây. Nhiều bệnh nhân bị ngưng thất khi sử dụng ticagrelor (6%) hơn so với dùng clopidogrel (3.5%) trong giai đoạn cấp và 2.2% ở nhóm dùng ticagrelor so với 1.6% dùng clopidogrel sau 1 tháng. Việc gia tăng ngưng thất trong giai đoạn cấp của Hội Chứng Mạch Vành Cấp được ghi nhận ở các bệnh nhân dùng ticagrelor có tiền sử bị suy tim sung huyết (9.2% so với 5.4% bệnh nhân không có tiền sử suy tim sung huyết); với bệnh nhân sử dụng clopidogrel, 4% ở bệnh nhân có tiền sử suy tim sung huyết so với 3.6% bệnh nhân không có tiền sử suy tim sung huyết). Sự mất cân bằng này không xuất hiện sau 1 tháng: lần lượt là 2% so với 2.1 % trên bệnh nhân sử dụng ticagrelor có và không có tiền sử suy tim sung huyết, 3.8% so với 1.4% ở nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel. Không có tác động không mong muốn trên lâm sàng liên quan tới sự mất cân bằng này (ngay cả việc đặt máy tạo nhịp) trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
Phân nhóm theo kiểu di truyền trong nghiên cứu PLATO:
- Phân tích kiểu gen của CYP2C19 và ABCB1 trên 10285 bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO cho thấy mối liên hệ giữa các nhóm kiểu gen với kết quả nghiên cứu. Sự vượt trội của ticagrelor so với clopidogrel trong việc giảm các biến cố tim mạch chính không bị ảnh hưởng đáng kể bởi kiểu gen CYP2C19 và ABCB1 của bệnh nhân.
- Tương tự như trên tổng bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO, không có sự khác biệt giữa ticagrelor và clopidogrel trên tổng số ca xuất huyết nặng trong nghiên cứu PLATO, bất kể kiểu gen CYP2C19 hoặc ABCB1. Xuất huyết nặng trên phân nhóm bệnh nhân không có phẫu thuật bắc cầu mạch vành (non-CABG) trong nghiên cứu PLATO tăng khi dùng ticagrelor so với clopidogrel ở những bệnh nhân bị mất một hoặc nhiều hơn các alen chức năng quy định CYP2C19, nhưng lại tương tự như clopidogrel ở những bệnh nhân không bị mất alen chức năng.
Tiêu chí kết hợp về hiệu quả và an toàn
- Tiêu chí kết hợp về hiệu quả và an toàn (tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tổng số ca xuất huyết nặng theo định nghĩa của nghiên cứu PLATO) cho thấy lợi ích về hiệu quả của BRILINTA so với clopidogrel không bị ảnh hưởng bởi các biến cố xuất huyết nặng (ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257) suốt 12 tháng sau Hội Chứng Mạch Vành Cấp.
Đối tượng trẻ em:
Cơ quan Quản lý Thuốc Châu Âu đã miễn trừ việc bắt buộc nộp các kết quả nghiên cứu về BRILINTA trên tất cả các phân nhóm trẻ em trong chỉ định được phê duyệt.
11. Quá liều và xử trí quá liều
Ticagrelor được dung nạp tốt khi dùng các liều đơn lên đến 900mg. Độc tính trên hệ tiêu hóa bị giới hạn theo liều trong một nghiên cứu đơn tăng dần liều dùng. Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa về mặt lâm sàng có thể xuất hiện khi dùng quá liều bao gồm khó thở và ngưng thất.
Khi bị quá liều, nên ghi nhận những tác dụng không mong muốn có thể xảy ra và cần theo dõi điện tâm đồ (ECG).
Hiện nay chưa có thuốc giải độc để đảo ngược tác động của ticagrelor và không thể phân tách ticagrelor. Xử trí khi quá liều nên tuân theo thực hành y khoa chuẩn. Ảnh hưởng của việc dùng quá liều ticagrelor làm kéo dài thời gian chảy máu liên quan đến ức chế tiểu cầu. Nếu có xuất huyết, nên tiến hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp.
Khi bị quá liều, nên ghi nhận những tác dụng không mong muốn có thể xảy ra và cần theo dõi điện tâm đồ (ECG).
Hiện nay chưa có thuốc giải độc để đảo ngược tác động của ticagrelor và không thể phân tách ticagrelor. Xử trí khi quá liều nên tuân theo thực hành y khoa chuẩn. Ảnh hưởng của việc dùng quá liều ticagrelor làm kéo dài thời gian chảy máu liên quan đến ức chế tiểu cầu. Nếu có xuất huyết, nên tiến hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp.
12. Bảo quản
Không bảo quản quá 30°C.