Diphenhydramine

Dược lực học

Diphenhydramin là một thuốc kháng histamin H1 , thế hệ thứ nhất, thuộc nhóm dẫn xuất ethanolamin. Diphenhydramin cạnh tranh với histamin ở thụ thể histamin H1 và do đó ngăn cản tác dụng của histamin, tác nhân gây ra các biểu hiện dị ứng đặc trưng ở đường hô hấp (ho), mũi (ngạt mũi, sổ mũi), da (ban đỏ, ngứa). Diphenhydramin còn có tác dụng gây ngủ và kháng cholinergic mạnh. Diphenhydramin được dùng để phòng và điều trị buồn nôn, nôn, chóng mặt do say tàu xe, tác dụng này một phần là do tính chất kháng cholinergic và ức chế hệ thần kinh trung ương của thuốc. Do tính chất kháng muscarin, diphenhydramin được dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc chống Parkinson khác để điều trị sớm chứng run trong hội chứng Parkinson và thuốc cũng có thể có ích trong điều trị các phản ứng ngoại tháp do thuốc gây ra. Nhưng cũng cần lưu ý là bản thân diphenhydramin cũng có thể gây phản ứng ngoại tháp. Thuốc còn được dùng để điều trị ngắn ngày chứng mất ngủ. Ngoài ra, thuốc còn được dùng để bôi ngoài da để điều trị chứng ngứa và đau do tổn thương da.

Dược động học

Hấp thu: Diphenhydramin hydroclorid được hấp thu tốt bằng đường uống, tuy nhiên chuyển hóa bước đầu ở gan làm cho chỉ có khoảng 40 - 60 % diphenhydramin vào được hệ tuần hoàn và có tác dụng toàn thân. Thời gian đạt nồng độ đỉnh là 1 - 4 giờ sau khi uống một liều đơn. Thuốc có thể hấp thu qua da sau khi bôi thuốc trên da và hiếm có tác dụng toàn thân.

Phân bố: Diphenhydramin phân bố rộng rãi vào các cơ quan, mô của cơ thể, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương. Diphenhydramin qua được nhau thai và vào được sữa mẹ. Tỷ lệ liên kết với protein huyết cao, khoảng 80 - 85% in vitro. Tỉ lệ gắn với protein ít hơn ở người xơ gan và người châu Á (so với người da trắng).

Thải trừ: Diphenhydramin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa, một lượng rất ít đào thải dưới dạng không chuyển hóa. Ở người khỏe mạnh, nửa đời thải trừ từ 2,4 - 9,3 giờ. Nửa đời thải trừ cuối cùng kéo dài ở người xơ gan.

• Giảm nhẹ các triệu chứng dị ứng do giải phóng histamin, bao gồm dị ứng mũi và bệnh da dị ứng.
• Hỗ trợ giấc ngủ ban đêm.
• Điều trị tạm thời ho và cảm lạnh.
• Chống nôn và phòng say tàu xe.
• Điều trị các phản ứng loạn trương lực do phenothiazin.

• Mẫn cảm với diphenhydramin và những thuốc kháng histamin khác có cấu trúc hóa học tương tự.
• Hen cấp tính.
• Trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non.
• Phụ nữ đang cho con bú.
• Dùng gây tê tại chỗ (tiêm).

• Cần báo trước cho người bệnh phải thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc (vì dimenhydrinat có tác dụng làm buồn ngủ nên làm giảm sự tỉnh táo).
• Người bệnh phải được cảnh báo không dùng đồ uống có cồn trong thời gian dùng thuốc vì làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương.
• Phải đặc biệt thận trọng và tốt hơn là không dùng diphenhydramin cho người có phì đại tuyến tiền liệt, tắc bàng quang, hẹp môn vị, do tác dụng kháng cholinergic của thuốc. Tránh không dùng diphenhydramin cho người bị bệnh nhược cơ, người có glôcôm góc đóng.
• Đã có báo cáo về một số trường hợp ngộ độc ở trẻ em khi dùng bôi ngoài da trên diện rộng (thường có tổn thương da) hoặc khi dùng đồng thời với dạng uống. Vì vậy khi dùng thuốc bôi tại chỗ phải theo đúng hướng dẫn sử dụng hoặc chỉ dẫn của bác sĩ và không dùng đồng thời với các dạng dùng khác của diphenhydramin.
• Phải hết sức thận trọng khi dùng các loại thuốc ho, chống cảm cúm, ngạt mũi, bán tự do không đơn cho trẻ nhỏ có chứa diphenhydramin, vì đã xảy ra ngộ độc ở nhiều trẻ nhỏ dưới 2 tuổi (có cả tử vong).
• Nhiều nhà sản xuất khuyến cáo không dùng cho trẻ dưới 4 tuổi.
• Cần thận trọng khi dùng cho người cao tuổi vì dễ nhạy cảm với các tác dụng phụ.

Thời kỳ mang thai

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc không gây quái thai. Có dấu hiệu ngộ độc và triệu chứng ngưng thuốc ở trẻ sơ sinh có mẹ dùng liều cao hoặc dùng liên tục diphenhydramin ở giai đoạn cuối của thai kỳ. Thuốc không phải là kháng histamin được lựa chọn để điều trị viêm mũi dị ứng hay buồn nôn ở phụ nữ mang thai. Chưa có các nghiên cứu đầy đủ, được kiểm chứng trên phụ nữ mang thai, vì vậy chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết

Thời kỳ cho con bú

Thuốc qua được sữa mẹ vì vậy có thể gây ra các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng ở trẻ còn bú, cần phải lựa chọn giữa dùng thuốc và cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng gây buồn ngủ là ADR có tỷ lệ cao nhất trong những thuốc kháng histamin loại ethanolamin (trong đó có diphenhydramin). Khoảng một nửa số người điều trị với liều thường dùng của các thuốc này bị ngủ gà. Tỷ lệ ADR về tiêu hóa thấp hơn. Những ADR khác có thể do tác dụng kháng muscarin gây nên. Tác dụng gây buồn ngủ có nguy cơ gây tai nạn cho người lái xe và người vận hành máy móc.

Thường gặp, ADR >1/100

• Hệ thần kinh trung ương: Ngủ gà từ nhẹ đến vừa, nhức đầu, mệt mỏi, tình trạng kích động.
• Hô hấp: Dịch tiết phế quản đặc hơn.
• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, táo bón, đau bụng, khô miệng, ăn ngon miệng hơn, tăng cân, khô niêm mạc.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR <1/100

• Tim mạch: Giảm huyết áp, đánh trống ngực, phù.
• Hệ thần kinh trung ương: An thần, chóng mặt, kích thích nghịch thường, mất ngủ, trầm cảm.
• Da: Mẫn cảm với ánh sáng, ban, phù mạch.
• Sinh dục - niệu: Bí đái.
• Gan: Viêm gan.
• Thần kinh - cơ, xương: Đau cơ, dị cảm, run.
• Mắt: Nhìn mờ.
• Hô hấp: Co thắt phế quản, chảy máu cam.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Có thể làm giảm phần lớn các ADR nhẹ bằng cách giảm liều diphenhydramin hoặc dùng thuốc kháng histamin khác. Có thể làm giảm các triệu chứng về tiêu hóa bằng cách uống thuốc trong bữa ăn hoặc với sữa

Thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương: Tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương có thể tăng khi dùng đồng thời thuốc kháng histamin với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác gồm barbiturat, thuốc an thần và rượu.

Thuốc ức chế monoamin oxydase (IMAO) kéo dài và làm tăng tác dụng kháng cholinergic của thuốc kháng histamin. Chống chỉ định thuốc kháng histamin ở người đang dùng thuốc IMAO.

Cách dùng

Có thể uống diphenhydramin cùng với thức ăn, nước hoặc sữa để làm giảm kích ứng dạ dày. Chỉ dùng đường tiêm khi không thể uống được. Khi tiêm bắp cần tiêm sâu. Khi tiêm tĩnh mạch phải tiêm chậm và để người bệnh ở tư thế nằm. Khi dùng diphenhydramin để dự phòng say tàu xe, cần phải uống ít nhất 30 phút, và tốt hơn là 1 - 2 giờ trước khi đi tàu xe.

Liều lượng

Liều uống thường dùng cho người lớn và thiếu niên:

Viêm mũi dị ứng, cảm lạnh: Mỗi lần uống 25 - 50 mg, cứ 4 - 6 giờ một lần.

Chống loạn trương lực cơ: Để trị bệnh Parkinson và hội chứng Parkinson sau viêm não, mỗi lần uống 25 mg, 3 lần mỗi ngày khi bắt đầu điều trị, sau đó tăng dần liều tới 50 mg, 4 lần mỗi ngày.

Chống nôn, hoặc chóng mặt: Mỗi lần uống 25 - 50 mg, 4 - 6 giờ một lần.

An thần, gây ngủ: Mỗi lần uống 50 mg, 20 - 30 phút trước khi đi ngủ. Không nên uống kéo dài quá 7 - 10 đêm.

Trị ho: Mỗi lần uống 25 mg, cứ 4 - 6 giờ một lần (dạng siro). Tự điều trị, không được vượt quá 150 mg/24 giờ.

Giới hạn kê đơn thông thường cho người lớn: Tối đa 300 mg/ngày.

Liều uống thường dùng cho trẻ em:

Trị ho, cảm lạnh, dị ứng, say tàu xe: Trẻ em từ 2 đến dưới 6 tuổi, mỗi lần uống 6,25 mg, cứ 4 - 6 giờ một lần, không quá 37,5 mg/ ngày. Trẻ em 6 - 12 tuổi, uống 12,5 - 25 mg, cứ 4 - 6 giờ một lần, không uống quá 150 mg/ngày, trị ho không dùng quá 75 mg/ngày.

Liều tiêm:

Liều tiêm thường dùng cho người lớn và thiếu niên:

Viêm mũi dị ứng, cảm lạnh hoặc chống loạn trương lực cơ: Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, 10 - 50 mg.

Chống nôn, hoặc chóng mặt: Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 10 mg khi bắt đầu điều trị, có thể tăng tới 20 đến 50 mg, 2 hoặc 3 giờ một lần. Giới hạn kê đơn thông thường cho người lớn: Tối đa 100 mg/liều hoặc 400 mg/ngày. Tốc độ tiêm tĩnh mạch không được vượt quá 25 mg/phút.

Liều tiêm thường dùng cho trẻ em:

Chữa dị ứng, chống nôn, chóng mặt, say tàu xe: Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 1,25 mg/kg hoặc 37,5 mg/m2 , 4 lần mỗi ngày, không tiêm quá 300 mg/ngày.

Chống loạn trương lực cơ: Tiêm bắp, tĩnh mạch 0,5 - 1 mg/kg/liều.

Liều dùng tại chỗ: Để giảm nhất thời ngứa và đau ở các bệnh ngoài da của người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên: bôi kem, thuốc xức hoặc dung dịch chứa 1 - 2% diphenhydramin hydroclorid vào vùng bị bệnh, 3 - 4 lần mỗi ngày.

Liều cho người cao tuổi: 25 mg, 2 - 3 lần mỗi ngày, tăng dần nếu cần.

Người suy thận: Cần tăng khoảng cách dùng thuốc: Tốc độ lọc cầu thận bằng hoặc hơn 50 ml/phút: cách 6 giờ/lần. Tốc độ lọc cầu thận 10 - 50 ml/phút (suy thận trung bình): cách 6 - 12 giờ/lần. Tốc độ lọc cầu thận dưới 10 ml/phút (suy thận nặng) cách 12 - 18 giờ/lần.

Triệu chứng quá liều

Tuy thuốc kháng histamin có chỉ số điều trị cao, nhưng quá liều có thể xảy ra tử vong, đặc biệt ở trẻ em. Có tư liệu về ngộ độc diphenhydramin ở trẻ em: Với liều 470 mg đã gây ngộ độc nặng ở một trẻ 2 tuổi, và liều 7,5 g gây ngộ độc nặng ở một trẻ 14 tuổi. Sau khi rửa dạ dày, ở cả 2 trường hợp vẫn còn các triệu chứng kháng cholinergic, QRS dãn rộng và tiêu cơ vân. Ở người lớn, đặc biệt khi dùng đồng thời với rượu, với phenothiazin, thuốc cũng có thể gây ngộ độc rất nặng. Triệu chứng ức chế hệ thần kinh trung ương biểu hiện chủ yếu là mất điều hòa, chóng mặt, co giật, ức chế hô hấp. Ức chế hô hấp đặc biệt nguy hiểm ở trẻ nhỏ. Triệu chứng ngoại tháp có thể xảy ra, nhưng thường muộn, sau khi uống thuốc an thần phenothiazin. Có nhịp nhanh xoang, kéo dài thời gian QT, blốc nhĩ - thất, phức hợp QRS dãn rộng, nhưng hiếm thấy loạn nhịp thất nghiêm trọng.

Xử trí

Nếu cần thì rửa dạ dày; chỉ gây nôn khi ngộ độc mới xảy ra, vì thuốc có tác dụng chống nôn, do đó thường cần phải rửa dạ dày và dùng thêm than hoạt. Trong trường hợp co giật, cần điều trị bằng diazepam 5 - 10 mg tiêm tĩnh mạch (trẻ em 0,1 - 0,2 mg/kg). Khi có triệu chứng kháng cholinergic nặng ở thần kinh trung ương, kích thích, ảo giác, có thể dùng physostigmin với liều 1 - 2 mg tiêm tĩnh mạch (trẻ em 0,02 - 0,04 mg/kg). Tiêm chậm tĩnh mạch liều này trong ít nhất 5 phút, có thể tiêm nhắc lại sau 30 - 60 phút. Tuy vậy, cần phải có sẵn atropin để đề phòng trường hợp dùng liều physostigmin quá cao. Khi bị giảm huyết áp, truyền dịch tĩnh mạch và nếu cần, truyền chậm tĩnh mạch noradrenalin. Một cách điều trị khác là truyền tĩnh mạch chậm dopamin (liều bắt đầu: 4 - 5 microgam/kg/phút).

Ở người bệnh có triệu chứng ngoại tháp khó điều trị, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm 2 - 5 mg biperiden (trẻ em 0,04 mg/kg), có thể tiêm nhắc lại sau 30 phút.

Cần xem xét tiến hành hô hấp hỗ trợ. Không dùng các thuốc loại cafein, long não vì có thể gây co giật

Bảo quản các chế phẩm diphenhydramin hydroclorid ở 15 - 30 °C và chống ẩm; tránh để đóng băng cồn ngọt, thuốc tiêm, dung dịch uống, hoặc thuốc xức dùng tại chỗ. Bảo quản thuốc tiêm và cồn ngọt tránh ánh sáng. Bảo quản nang, viên nén, cồn ngọt, dung dịch uống trong lọ kín

https://media.amaassn.org/2021/02/Duoc-thu-Quoc-gia-2018.pdf page 542