Dược sĩ Quách Thi HậuĐã duyệt nội dung
Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Combigan
Hoạt chất: Brimonidin tartrat 2.0mg và timolol maleat 6.8mg (tương đương với 5mg timolol).
Tá dược: Benzalkonium clorid, natri phosphat monobasic monohydrat, natri phosphat dibasic heptahydrat, acid hydrocloric hoặc natri hydroxid để điều chỉnh pH, nước tinh khiết.
Tá dược: Benzalkonium clorid, natri phosphat monobasic monohydrat, natri phosphat dibasic heptahydrat, acid hydrocloric hoặc natri hydroxid để điều chỉnh pH, nước tinh khiết.
2. Công dụng của Combigan
Làm giảm áp suất nội nhãn (IOP) ở những bệnh nhân bị glaucoma góc mở mạn tính hoặc tăng nhãn áp đáp ứng không đi đủ với các thuốc chẹn beta dùng tại chỗ.
3. Liều lượng và cách dùng của Combigan
Liều khuvến cáo ở người lớn (kể cả người cao tuổi)
Liều khuyến cáo là một giọt COMBIGA nhỏ vào mắt bệnh 2lần/ngày cách nhau khoảng 12 giờ. Nếu dùng nhiều hơn một loại thuốc nhỏ mắt, các thuốc khác nhau phải nhỏ cách nhau ít nhất 5 phút.
Cũng như bất kỳ thuốc nhỏ mắt nào, để làm giảm khả năng hấp thu toàn thân, nên ấn vào túi lệ ở góc mắt giữa (bít điểm lệ) trong 1 phút. Nên thực hiện điều này ngay sau khi nhỏ mỗi giọt.
Sử dụng trong suy thận và suy gan
COMBIGA chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận. Vì vậy cần thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân này.
Sử dụng ở trẻ em và thiếu niên
Không được dùng COMBIGAN cho trẻ sơ sinh.
Độ an toàn và hiệu quả của COMBIGA ở trẻ em và thiếu niên chưa được xác định, vì vậy không khuyên dùng thuốc này cho trẻ em và thiếu niên.
Để tránh nhiễm bẩn mắt hoặc thuốc nhỏ mắt, không để đầu nhỏ giọt chạm vào bất kỳ bề mặt nào.
Liều khuyến cáo là một giọt COMBIGA nhỏ vào mắt bệnh 2lần/ngày cách nhau khoảng 12 giờ. Nếu dùng nhiều hơn một loại thuốc nhỏ mắt, các thuốc khác nhau phải nhỏ cách nhau ít nhất 5 phút.
Cũng như bất kỳ thuốc nhỏ mắt nào, để làm giảm khả năng hấp thu toàn thân, nên ấn vào túi lệ ở góc mắt giữa (bít điểm lệ) trong 1 phút. Nên thực hiện điều này ngay sau khi nhỏ mỗi giọt.
Sử dụng trong suy thận và suy gan
COMBIGA chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận. Vì vậy cần thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân này.
Sử dụng ở trẻ em và thiếu niên
Không được dùng COMBIGAN cho trẻ sơ sinh.
Độ an toàn và hiệu quả của COMBIGA ở trẻ em và thiếu niên chưa được xác định, vì vậy không khuyên dùng thuốc này cho trẻ em và thiếu niên.
Để tránh nhiễm bẩn mắt hoặc thuốc nhỏ mắt, không để đầu nhỏ giọt chạm vào bất kỳ bề mặt nào.
4. Chống chỉ định khi dùng Combigan
Bệnh đường hô hấp tái hoạt động bao gồm hen phế quản hoặc có tiền sử hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng.
Nhịp tim chậm xoang, hội chứng suy nút xoang, bloc nút xoang nhĩ, bloc nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3 không được kiểm soát bằng một máy tạo nhịp tim (pace-maker), suy tim rõ, sốc do tim.
Sử dụng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ
Bệnh nhân đang điều trị thuốc ức chế monoamin oxidase (MAO).
Bệnh nhân đang dùng các thuốc chống trầm cảm ảnh hưởng đến sự dẫn truyền noradrenergic (ví dụ thuốc chống trầm cảm 3 vòng và mianserin).
Quá mẫn cảm với các hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
Nhịp tim chậm xoang, hội chứng suy nút xoang, bloc nút xoang nhĩ, bloc nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3 không được kiểm soát bằng một máy tạo nhịp tim (pace-maker), suy tim rõ, sốc do tim.
Sử dụng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ
Bệnh nhân đang điều trị thuốc ức chế monoamin oxidase (MAO).
Bệnh nhân đang dùng các thuốc chống trầm cảm ảnh hưởng đến sự dẫn truyền noradrenergic (ví dụ thuốc chống trầm cảm 3 vòng và mianserin).
Quá mẫn cảm với các hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
5. Thận trọng khi dùng Combigan
Giống như các thuốc về mắt khác dùng tại chỗ, các hoạt chất (brimonidin tartrat và timolol) trong COMBIGAN có thể được hấp thu toàn thân. Chưa ghi nhận sự tăng hấp thu toàn thân của các hoạt chất riêng lẻ.
Một vài bệnh nhân có phản ứng dạng dị ứng mắt (viêm kết mạc dị ứng và viêm bờ mi dị ứng) với COMBIGAN trong các thử nghiệm lâm sàng. Viêm kết mạc dị ứng được ghi nhận 35.2% bệnh nhân. Khởi phát là điển hình từ 3 - 9 tháng dẫn đến tỷ lệ ngừng điều trị toàn bộ là 3.1%.
Viêm bờ mi dị ứng ít được báo cáo (< 1%). Nếu có phản ứng dị ứng, phải ngừng điều trị bằng COMBIGAN.
Do thành phần có hoạt tính beta-adrenergic là của timolol, có thể xảy ra các dạng phản ứng phụ tương tự về tim mạch và hô hấp như đã gặp khi dùng các thuốc chẹn beta đường toàn thân.
Cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng hoặc không ổn định và không được kiểm soát (ví dụ bệnh mạch vành, đau thắt ngực kiểu Prinzmetal và suy tim) và hạ huyết áp.
Cần kiểm tra đầy đủ tình trạng suy tim trước khi bắt đầu điều trị. Những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim nặng phải được kiểm tra các dấu hiệu của suy tim và nhịp mạnh. Do tác dụng bất lợi đối với thời gian dẫn truyền, các thuốc chẹn beta chỉ lên được sử dụng với sự thận trọng cho bệnh nhân bị bloc tim độ 1. Các phản ứng về tim và hô hấp, kể cả tử vong do co thắt phế quản ở những bệnh nhân bị hen và trường hợp hiếm là tử vong liên quan với suy tim đã được ghi nhận sau khi dùng timolol maleat.
Một vài bệnh nhân có phản ứng dạng dị ứng mắt (viêm kết mạc dị ứng và viêm bờ mi dị ứng) với COMBIGAN trong các thử nghiệm lâm sàng. Viêm kết mạc dị ứng được ghi nhận 35.2% bệnh nhân. Khởi phát là điển hình từ 3 - 9 tháng dẫn đến tỷ lệ ngừng điều trị toàn bộ là 3.1%.
Viêm bờ mi dị ứng ít được báo cáo (< 1%). Nếu có phản ứng dị ứng, phải ngừng điều trị bằng COMBIGAN.
Do thành phần có hoạt tính beta-adrenergic là của timolol, có thể xảy ra các dạng phản ứng phụ tương tự về tim mạch và hô hấp như đã gặp khi dùng các thuốc chẹn beta đường toàn thân.
Cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân bị bệnh tim mạch nặng hoặc không ổn định và không được kiểm soát (ví dụ bệnh mạch vành, đau thắt ngực kiểu Prinzmetal và suy tim) và hạ huyết áp.
Cần kiểm tra đầy đủ tình trạng suy tim trước khi bắt đầu điều trị. Những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim nặng phải được kiểm tra các dấu hiệu của suy tim và nhịp mạnh. Do tác dụng bất lợi đối với thời gian dẫn truyền, các thuốc chẹn beta chỉ lên được sử dụng với sự thận trọng cho bệnh nhân bị bloc tim độ 1. Các phản ứng về tim và hô hấp, kể cả tử vong do co thắt phế quản ở những bệnh nhân bị hen và trường hợp hiếm là tử vong liên quan với suy tim đã được ghi nhận sau khi dùng timolol maleat.
6. Dược lý
COMBIGAN gồm có 2 hoạt chất: brimonidin tartrat và timolol maleat. Hai thành phần này làm giảm sự tăng áp suất nội nhãn (IOP) bằng cơ chế tác dụng bổ sung và tác dụng kết hợp dẫn đến giảm áp suất nội nhãn hơn nữa so với khi dùng đơn thuần một trong hai thành phần này. COMBIGAN có khởi phát tác dụng nhanh. Brimonidin tartrat là một chất chủ vận thụ thể adrenergic alpha-2 chọn lọc gấp 1000 lần đối với thụ thể adrenalin alpha-2 so với thụ thể adrenalin alpha-1. Tính chọn lọc này dẫn đến không làm giãn đồng tử và không làm co mạch ở các vi mạch liên quan với ghép võng mạc ở người.
Brimonidin tartrat được cho là làm giảm áp suất nội nhãn (IOP) bằng cách ức chế dòng thủy dịch chảy vào và làm tăng dòng thủy dịch thoát ra qua màng mạch nho - củng mạc.
Timolol là một thuốc chẹn thụ thể adrenergic beta, và beta 2 không chọn lọc, không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại đáng kể, làm suy yếu cơ tim trực tiếp, hoặc tác dụng gậy tê tai chỗ (ổn định màng). Timolol làm giảm áp suất nội nhãn bằng cách làm giảm sự tạo thành thủy dịch. Cơ chế chính xác của tác dụng này chưa được xác định rõ nhưng có thể là do ức chế sự tăng tổng hợp AMP vòng do sự kích thích beta-adrenergic nội sinh
Dược động học
Nồng độ brimonidin và timolol trong huyết tương đã được xác định trong một nghiên cứu chéo so sánh đơn trị liệu với điều trị COMBIGAN ở những người khỏe mạnh. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) đối với brimonidin hoặc timolol giữa COMBIGA và các đơn trị liệu tương ứng.
Trị số nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình đối với brimonidin và timolol sau khi dùng COMBIGAN là 0.0327ng/mL đối với brimonidin và 0.406ng/mL đối với timolol.
Brimonidin
Sau khi dùng dung dịch nhỏ mắt 0.2% ở người, nồng độ brimonidin trong huyết tương thấp. Brimonidin không được chuyển hóa mạnh ở mắt người và sự gắn với protein huyết tương người khoảng 29%. Thời gian bán hủy biểu kiến trung bình trong tuần hoàn toàn thân khoảng 3 giờ sau khi dùng tại chỗ ở người. Sau khi dùng đường uống ở người, brimonidin được hấp thu tốt và được đào thải nhanh. Phần lớn liều dùng (khoảng 74% liều dùng) được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa trong nước tiểu trong vòng 5 ngày, một lượng nhỏ liều dùng được bài tiết dưới dạng thuốc ban đầu trong nước tiểu. Trong các nghiên cứu in vitro dùng gan động vật và gan người, cho thấy là sự chuyển hóa phần lớn được thực hiện bởi aldehyd oxidase và cytochcrom P450. Vì vậy, sự đào thải toàn thân dường như chủ yếu là qua sự chuyển hóa ở gan Bimonidin gắn mạnh với melanin và có thể phục hồi trong mô mắt mà không có bất kỳ tác dụng nào không thuận lợi. Sự tích lũy brimonidin không xảy ra khi không có melanin. Bimonidin không được chuyển hóa ở mức độ cao trong mắt người.
Timolol
Sau khi dùng dung dịch nhỏ mắt 0.5% ở người đã phẫu thuật đục thủy tinh thể, nồng độ đỉnh của timolol là 898ng/ml trong thủy dịch sau khi nhỏ 1 giờ. Một phần của liều này được hấp thu toàn thân và được chuyển hóa mạnh ở gan.Thời gian bán thải biểu kiến của timolol trong huyết tương là 4 giờ. Timolol được chuyển hóa một phần ở gan, timolol và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua thận. Timolol không gắn mạnh với protein huyết tương.
Brimonidin tartrat được cho là làm giảm áp suất nội nhãn (IOP) bằng cách ức chế dòng thủy dịch chảy vào và làm tăng dòng thủy dịch thoát ra qua màng mạch nho - củng mạc.
Timolol là một thuốc chẹn thụ thể adrenergic beta, và beta 2 không chọn lọc, không có tác dụng giống thần kinh giao cảm nội tại đáng kể, làm suy yếu cơ tim trực tiếp, hoặc tác dụng gậy tê tai chỗ (ổn định màng). Timolol làm giảm áp suất nội nhãn bằng cách làm giảm sự tạo thành thủy dịch. Cơ chế chính xác của tác dụng này chưa được xác định rõ nhưng có thể là do ức chế sự tăng tổng hợp AMP vòng do sự kích thích beta-adrenergic nội sinh
Dược động học
Nồng độ brimonidin và timolol trong huyết tương đã được xác định trong một nghiên cứu chéo so sánh đơn trị liệu với điều trị COMBIGAN ở những người khỏe mạnh. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) đối với brimonidin hoặc timolol giữa COMBIGA và các đơn trị liệu tương ứng.
Trị số nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) trung bình đối với brimonidin và timolol sau khi dùng COMBIGAN là 0.0327ng/mL đối với brimonidin và 0.406ng/mL đối với timolol.
Brimonidin
Sau khi dùng dung dịch nhỏ mắt 0.2% ở người, nồng độ brimonidin trong huyết tương thấp. Brimonidin không được chuyển hóa mạnh ở mắt người và sự gắn với protein huyết tương người khoảng 29%. Thời gian bán hủy biểu kiến trung bình trong tuần hoàn toàn thân khoảng 3 giờ sau khi dùng tại chỗ ở người. Sau khi dùng đường uống ở người, brimonidin được hấp thu tốt và được đào thải nhanh. Phần lớn liều dùng (khoảng 74% liều dùng) được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa trong nước tiểu trong vòng 5 ngày, một lượng nhỏ liều dùng được bài tiết dưới dạng thuốc ban đầu trong nước tiểu. Trong các nghiên cứu in vitro dùng gan động vật và gan người, cho thấy là sự chuyển hóa phần lớn được thực hiện bởi aldehyd oxidase và cytochcrom P450. Vì vậy, sự đào thải toàn thân dường như chủ yếu là qua sự chuyển hóa ở gan Bimonidin gắn mạnh với melanin và có thể phục hồi trong mô mắt mà không có bất kỳ tác dụng nào không thuận lợi. Sự tích lũy brimonidin không xảy ra khi không có melanin. Bimonidin không được chuyển hóa ở mức độ cao trong mắt người.
Timolol
Sau khi dùng dung dịch nhỏ mắt 0.5% ở người đã phẫu thuật đục thủy tinh thể, nồng độ đỉnh của timolol là 898ng/ml trong thủy dịch sau khi nhỏ 1 giờ. Một phần của liều này được hấp thu toàn thân và được chuyển hóa mạnh ở gan.Thời gian bán thải biểu kiến của timolol trong huyết tương là 4 giờ. Timolol được chuyển hóa một phần ở gan, timolol và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua thận. Timolol không gắn mạnh với protein huyết tương.
7. Quá liều và xử trí quá liều
Dữ liệu hiện có còn hạn chế về quá liều ở người với việc sử dụng COMBIGAN™. Nhịp tim chậm đã được báo cáo liên quan
đến việc sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo. Nếu xảy ra quá liều, cắn điều trị triệu chứng và hỗ trợ, nên duy trì đường
thở thông thoáng.
Đã có báo cáo quá liều do vô ý với dung dịch nhỏ mắt timolol dẫn đến tác dụng toàn thân tương tự như đã thấy với các
thuốc chẹn beta-adrenergic dùng toàn thân như chóng mặt, nhức đầu, thở ngắn, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, co thắt phế
quản và ngừng tim.
Brimonidin
Trong trường hợp brimonidin được dùng như một phẩn trong điều trị y khoa về glaucoma bẩm sinh, các triệu chứng quá
liều brimonidin như hạ huyết áp, nhịp tim chậm, giảm thân nhiệt và ngừng thở đã được ghi nhận ở một vài trẻ sơ sinh đang
điều trị bằng brimonidin.
Đã có báo cáo về quá liều đường uống các chát chủ vận alpha-2 khác gây ra các triệu chứng như hạ huyết áp, suy nhược,
nôn, ngủ lịm, buồn ngủ, nhịp tim chậm, loạn nhịp, co đồng tử, ngừng thở, giảm trương lực, giảm thân nhiệt, suy hô hấp
và cơn co giật.
Timolol
Các triệu chứng quá liều timolol toàn thân như: nhịp tim chậm, hạ huyết áp, co thắt phế quản, nhức đẩu, chóng mặt và
ngừng tim. Thẩm tách máu in vitro, sử dụng 14c timolol thêm vào huyết tương người hoặc máu toàn phán cho thấy timolol
được thẩm tách dễ dàng khỏi những chất dịch này, tuy nhiên, một nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận cho thấy timolol
không dễ dàng thẩm tách.
Nếu xảy ra quá liều cần điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.
đến việc sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo. Nếu xảy ra quá liều, cắn điều trị triệu chứng và hỗ trợ, nên duy trì đường
thở thông thoáng.
Đã có báo cáo quá liều do vô ý với dung dịch nhỏ mắt timolol dẫn đến tác dụng toàn thân tương tự như đã thấy với các
thuốc chẹn beta-adrenergic dùng toàn thân như chóng mặt, nhức đầu, thở ngắn, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, co thắt phế
quản và ngừng tim.
Brimonidin
Trong trường hợp brimonidin được dùng như một phẩn trong điều trị y khoa về glaucoma bẩm sinh, các triệu chứng quá
liều brimonidin như hạ huyết áp, nhịp tim chậm, giảm thân nhiệt và ngừng thở đã được ghi nhận ở một vài trẻ sơ sinh đang
điều trị bằng brimonidin.
Đã có báo cáo về quá liều đường uống các chát chủ vận alpha-2 khác gây ra các triệu chứng như hạ huyết áp, suy nhược,
nôn, ngủ lịm, buồn ngủ, nhịp tim chậm, loạn nhịp, co đồng tử, ngừng thở, giảm trương lực, giảm thân nhiệt, suy hô hấp
và cơn co giật.
Timolol
Các triệu chứng quá liều timolol toàn thân như: nhịp tim chậm, hạ huyết áp, co thắt phế quản, nhức đẩu, chóng mặt và
ngừng tim. Thẩm tách máu in vitro, sử dụng 14c timolol thêm vào huyết tương người hoặc máu toàn phán cho thấy timolol
được thẩm tách dễ dàng khỏi những chất dịch này, tuy nhiên, một nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận cho thấy timolol
không dễ dàng thẩm tách.
Nếu xảy ra quá liều cần điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.
8. Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C. Vứt bỏ lọ thuốc sau khi đã mở nắp lọ 28 ngày.
